Congres Goed Gebruik Geneesmiddelen: Terugblik 2019

Complexe ziektebeelden

Voorafgaand aan de eerste plenaire presentaties vraagt dagvoorzitter Inge Diepman aan ZonMw-voorzitter Jeroen Geurts om een korte reflectie op de grote uitdagingen in de geneeskunde. Met de toenemende wetenschappelijke kennis over uiteenlopende aandoeningen, wordt steeds duidelijker hoe complex de verschillende ziektebeelden zijn. Dat betekent dus ook dat een goede behandeling vrijwel altijd een combinatie van interventies is. Geurts: ‘De juiste aanpak vinden is nog niet zo eenvoudig. Maar bij alle problemen die we steeds opnieuw tegenkomen, zijn er ook veel oplossingen. Op een congres als dit zie je hoe verschillende partijen daar met elkaar aan werken.’

Vernieuwing in het veld

Vrijwel alle mensen hebben op een of andere manier te maken met geneesmiddelen. En we komen allemaal zelf ook bij de huisarts of apotheker, aldus Geurts. ‘Voor goed gebruik van geneesmiddelen moeten specialisten veel meer met eerstelijns zorgprofessionals gaan samenwerken. Het verheugt me dus dat we het programma van dit congres mede hebben kunnen ontwikkelen met het Nederlands Huisartsengenootschap. En dat we – meer dan in voorgaande jaren – huisartsen en andere zorgverleners uit de eerste lijn mogen verwelkomen. Er zit veel vernieuwing in het veld. Laten we vooral ook veel van elkaar leren.’

Geneeskunde als netwerk

Voor het verbeteren van geneesmiddelengebruik hebben we elkaar nodig, benadrukt Geurts. ‘Geneeskunde is steeds meer een netwerk geworden. Als je één touwtje optilt, beweegt dat hele netwerk mee. De hekjes tussen de disciplines moeten weg. Zodat alle innovaties, waarvan er vandaag ook weer veel worden gepresenteerd, sneller in de praktijk terecht kunnen komen. Dus bij de patiënt, om wie het allemaal draait.’

Emotioneel debat

Preventie roept vaak felle discussies op, zo opent Ab Osterhaus zijn bijdrage. En de posities zijn scherp: van ‘Leg het gewoon op!’ tot ‘Preventie is betutteling!’. Bij vaccinaties is het debat nog emotioneler, zeker in de sociale media. Discussie is goed, aldus Osterhaus, maar de feiten lijden volgens hem nogal eens onder mythes en angstvisioenen. Terwijl die feiten volgens hem voor zich spreken: stierf voorheen de helft van de mensen nog aan infectieziekten, mede door vaccinaties zijn ziekten als de pokken inmiddels uitgeroeid. Hetzelfde gold bijna voor de mazelen, maar nu steeds meer ouders hun kinderen niet laten inenten, duikt deze ziekte weer op.

Gevaar mazelen onderschat

Een peiling in de zaal laat zien dat de meeste aanwezigen vaccinaties niet verplicht willen stellen. Het verbeteren van de communicatie krijgt de meeste stemmen als oplossing voor de dalende vaccinatiegraad in de voorgaande jaren. Osterhaus benadrukt dat veel mensen het probleem van mazelen onderschatten. In Afrika zorgt de ziekte nog altijd voor een aanzienlijke kindersterfte. En mensen realiseren zich niet dat een mazeleninfectie kinderen weer opnieuw vatbaar maakt voor ziekten als kinkhoest. De infectie wist als het ware het ‘immuungeheugen’ voor die ziekten. Osterhaus: ‘Een mazelenvaccinatie beschermt dus indirect ook tegen andere gevaarlijke infectieziekten.’

Goede rolmodellen nodig

Hoe krijgen we de vaccinatiegraad weer omhoog? Naast goede communicatie en eerlijke voorlichting, zijn volgens Osterhaus goede rolmodellen nodig. Gezaghebbende mensen die letterlijk laten zien dat zij voor vaccineren kiezen. Zoals toenmalig president Obama van de Verenigde Staten deed, door voor de camera een prik te halen. Osterhaus: ‘Helaas hebben we nu een heel ander rolmodel, namelijk president Trump die glashard volhoudt dat vaccinaties tot autisme kunnen leiden. Wetenschappelijk onhoudbaar, maar deze bewering wordt intussen wel gretig gedeeld in de sociale media.’ Osterhaus ziet wel een kentering. De HPV-vaccinatie verliep uiterst moeizaam, stelt hij vast, maar voor de meningokokken-vaccinatie stonden ouders ineens in de rij met hun kind. Een van de grote uitdagingen is het verhogen van de ‘vaccinatie-acceptatie’. Als mensen de urgentie beseffen van deze vorm van preventie, is er volgens Osterhaus veel gezondheidswinst te behalen.

Hiv-vaccin hard nodig

Al twintig jaar werkt Janssen Vaccines aan de ontwikkeling van een hiv-vaccin, vertelt Hanneke Schuitemaker. Het bedrijf richt zich op nieuwe vaccins voor wereldwijde gezondheidsproblemen waarvoor een medisch antwoord nog ontbreekt. ‘Voor vaccinontwikkeling moet je enorme aantallen mensen includeren in je studies, en dat is niet zo eenvoudig in bijvoorbeeld Afrika.’ In de westerse wereld is hiv inmiddels een chronische aandoening, en met PREP zijn infecties goed te voorkomen. Maar in grote delen van de wereld is de situatie heel anders. In 2017 waren er wereldwijd nog altijd 1,8 miljoen nieuwe infecties, en 1 miljoen mensen overleden aan aids-gerelateerde ziekten. Een vaccin is dus hard nodig.

Twee vaccins testklaar

Een probleem is dat hiv steeds verandert, legt Schuitemaker uit. ‘Het is nog variabeler dan het griepvirus, waarvoor ook elk jaar een nieuw vaccin moet worden samengesteld. Bovendien is het virus in Zuidelijk Afrika weer anders dan in Europa of Noord-Amerika.’ Toch is de vaccinontwikkeling al verder dan eerder was verwacht, aldus Schuitemaker. ‘Het heeft jaren geduurd, maar inmiddels zijn we zover dat we in Zuidelijk Afrika twee vaccins kunnen testen met mensen.’

Gigantische uitdagingen

De wetenschappelijke uitdagingen voor vaccinontwikkelaars zijn gigantisch. Schuitemaker vertelt over een variant die heel kansrijk leek. ‘De eerste drie vaccins die we volgens een bepaalde samenstelling produceerden, gaven een goede immuunrespons bij apen. Maar de vierde deed ineens niets meer. Na veel puzzelen bleek het te komen door een van de vectoren, een virus dat zelf geen ziekte veroorzaakt maar een eiwit draagt dat een afweerrespons opwekt. Door de dosis van het eiwit te verdubbelen, wisten we toch weer effect te sorteren. Maar intussen moet je ook het vectorprobleem oplossen.’

Lange, lange adem

Hoewel proeven met apen nu een goede respons lieten zien, is de klus nog niet geklaard. Een trial met mensen – waarin onlangs 2.600 vrouwen in Zuidelijk Afrika zijn gerandomiseerd – kan inmiddels wel veilig van start. Schuitemaker: ‘Ik ben optimistisch, nu we bij apen al tot scores van 94 procent hebben kunnen komen. Het is een zaak van lange, lange adem, maar hopelijk komen we over een paar jaar met goed nieuws.’

Elke drie seconden

Philip Scheltens, hoogleraar Neurologie en directeur van het VUmc Alzheimercentrum, schetst het probleem: elke drie seconden komt er ergens op de wereld iemand bij met dementie, in Nederland elk kwartier. En dat aantal gaat nog verdubbelen, waarschuwt Scheltens. Dementie is ook de snelst groeiende doodsoorzaak. ‘Patiënten overlijden weliswaar aan bijvoorbeeld een longontsteking, maar in veel gevallen is dementie de achterliggende oorzaak.’

Onder de scanner

De wetenschap kijkt inmiddels op een biologische manier naar de ziekte van Alzheimer. Zijn de eiwitten amyloïd en tau zichtbaar in de hersenen? Dan is het Alzheimer. Nu grijpen we pas in als mensen dement worden. Maar voordat je dement wordt, kun je al Alzheimer hebben, legt Scheltens uit. Sinds 2004 is het mogelijk om met een speciale pet-scan amyloïd te zien. En sinds 2015 kan dat ook met tau. Vroegdetectie is dus mogelijk maar, zo stelt Scheltens vast, je kunt ook weer niet iedereen onder de scanner leggen.

Testen via bloed

Kunnen we ook op andere manieren in een pril stadium ontdekken dat de ziekte aan het ontstaan is? Scheltens: ‘Er zijn al tests die aardige resultaten halen door via het bloed aan te tonen dat er amyloïd-veranderingen in de hersenen zijn. Als die tests verder worden doorontwikkeld, kunnen we ook mensen in dementieonderzoek gaan includeren die nog heel vroeg in het ziekteproces zitten. Zo kunnen we nieuwe interventies onderzoeken, farmacologisch én niet-farmacologisch.’

Veel onderzoek nodig

Is er nog andersoortige preventie mogelijk? Scheltens: ‘Er zijn aanwijzingen dat wat goed is voor je hart, ook goed is voor je hersenen. Dus dat leefstijlfactoren als overgewicht en bewegen meespelen. Ze dragen voor ongeveer 35 procent bij, en dan vooral omdat een gezonde leefstijl het ontstaan van dementie kan vertragen. Maar dan is er nog altijd 65 procent over aan factoren die niets met leefstijl te maken hebben. Conclusie: er is nog veel onderzoek nodig, op een veel grotere schaal dan nu, nationaal en internationaal. Kijk maar eens op Hersenonderzoek.nl, een mooi gezamenlijk initiatief. Eén jaar na de start hebben zich daar al 16.000 mensen gemeld. Er doen nu al 5.000 mensen mee aan studies. Zó kunnen we stappen zetten.’

Het meten van antibioticagebruik

Suzanne Geerlings presenteert twee studies waarin een checklist met kwaliteitsindicatoren is ontwikkeld. Deze checklist dient als geheugensteun voor medisch specialisten om te checken of je als arts alle kwaliteitsindicatoren hebt getest bij een patiënt. In het onderzoek bleek dat als artsen zich aan de kwaliteitsindicatoren hielden, de patiënten korter in het ziekenhuis opgenomen werden. Vanuit de zaal komt de vraag of artsen de checklist wel zullen gaan gebruiken. Hierop vertelt Suzanne Geerlings dat het gebruiken van de checklist op vrijwillige basis gebeurt. Artsen bleken vooral behoefte te hebben om de checklist te gebruiken bij de complexere patiënten. Ze merkt verder op dat het betrekken van een implementatiedeskundige en een bestuurskundige bij het projectteam de implementatie positief heeft beïnvloed. Zij raadt het daarom ook iedereen aan.

Antimicrobiële stewardship programma’s

Om het antibioticabeleid in ziekenhuizen in de gaten te houden zijn antimicrobiële stewardships, oftewel A-teams, in het leven geroepen. Jan Prins presenteert een evaluatiestudie van verschillende meet- en feedback methodes die door A-teams worden gebruikt. Omdat de A-teams zelf nog erg zoekende waren naar de meest geschikte methode, bleek dit project hen enorm te helpen. De onderzoekers zagen dat het eigenlijk niet uitmaakte welke van de drie geteste methodes werd gebruikt, als de methodes maar zorgvuldig werden gebruikt. De stappen in het verbetertraject waren hierbij het belangrijkst. De studie resulteerde in het inkorten van de opnameduur.

Afbeelding

Voorschrijfgedrag in gezelschapsdierenpraktijken

Veel mensen hebben intensief contact met hun huisdieren. Soms mogen ze ook met hun baasjes in bed liggen. Deze huisdieren kunnen een bacteriële infectie dragen en hiervoor behandeling met antibiotica nodig hebben. Antibiotica worden dus niet alleen in de humane geneeskunde voorgeschreven, maar ook bijvoorbeeld in gezelschapsdierenpraktijken. Nonke Hopman presenteert in deze sessie haar promotieonderzoek. In haar studie onderzocht zij het voorschrijfgedrag van artsen in gezelschapsdierenpraktijken. Het doel is om in deze praktijken een antimicrobieel stewardship programma te ontwikkelen en te implementeren. De praktijkgerichte feedback middels een trendlijn heeft een daling in het totale antibioticagebruik tot gevolg gehad. Daarnaast vertelt Nonke Hopman dat deelnemende praktijken de deelname aan het onderzoek erg waarderen en aangeven bewuster om te gaan met antibiotica. Ze geeft aan in de nabije toekomst de stewardships naar andere gezelschapsdierenpraktijken te willen uitbreiden. Een aanwezige uit de zaal concludeert dat het niet uitmaakt welke methode je gebruikt, uiteindelijk heeft bewustwording de grootste invloed op het veranderen van voorschrijfgedrag. Daarop reageert een andere aanwezige dat het misschien een goed idee is om een vergelijkbaar onderzoek in huisartspraktijken te doen.

Interactief boekje voor kinderartsen

Veel ouders gaan met hun kind naar de huisarts zodra het tekenen van koorts vertoont. Het is echter niet nodig om bij koorts meteen antibiotica voor te schrijven. Daarom heeft het project van Eefje de Bont een boekje ontwikkeld: ‘Mijn kind heeft koorts’. Het boek heeft een stoplichtsysteem waarbij de kenmerken van een kind zijn ingedeeld in stoplichtkleuren. Dit resulteert in een stoplicht advies voor zowel de arts als de ouders. Ouders kunnen met het boekje veel beter inschatten of het noodzakelijk is om met hun kind naar de huisarts of huisartsenpost te gaan. Ook gaan ouders minder snel terug naar de arts als het kind later dezelfde klachten heeft. Daarnaast vertelt Eefje de Bont dat de implementatie in kinderdagverblijven ook een positief effect toont. Medewerkers geven minder vaak het advies om een huisarts op te zoeken. Tot de succesfactoren behoort het betrekken van alle relevante stakeholders bij het ontwikkelen en implementeren van de interventie.

Al met al is het een hele leerzame sessie. Het feit dat er na afloop van de sessie een stormloop was op de meegenomen exemplaren van het boekje 'Mijn kind heeft koorts' laat zien dat de verschillende disciplines graag van elkaar willen leren.

• Presentatie prof. dr. Suzanne Geerlings
• Project: Optimal antibiotic use: an 'antibiotic checklist' for all bacterial infections in the hospital
• Project: Development of generic quality indicators for the optimalisation of antibiotic use in the hosptial
• Presentatie prof. dr. Jan Prins
• Project: Assessing the (cost)effectiveness of recommended strategies to evaluate and improve the quality of antibiotic use in Antimicrobial Stewardship programs
• Presentatie drs. Nonke Hopman
• Project: Guiding prudent use of antimicrobials in companion animal practice to protect animal and human health
• Presentatie dr. Eefje de Bont
• Project: Childhood Infections Limburg (CHILI): Optimizing management and medication of febrile children in out-of-hours primary care

80plussers en een traag werkende schildklier

‘Veel evidence uit gerandomiseerd geneesmiddelenonderzoek is niet valide voor mijn patiënt.’ Met deze uitspraak schetst Simon Mooijaart het probleem dat hij als internist-ouderengeneeskunde dagelijks ervaart. Hij zette een studie op naar subklinische hypothyreoïdie bij 80plussers, een onder deze groep veelvoorkomende aandoening waarbij de schildklier traag werkt. Heeft het zin om deze groep schildklierhormoon te geven? Onder ouderen is daarnaar nog amper onderzoek gedaan, omdat zij vaak uitgesloten worden van studies. Mooijaart’s studie, die aansluit bij de grote Europese TRUST-studie, is juist zo opgezet dat zoveel mogelijk ouderen konden meedoen. Ze werden geworven via de huisarts, de exclusiecriteria waren minimaal, de eindpunten gericht op kwaliteit van leven en alle contacten gingen via telefoon of huisbezoek. Mooijaart: ‘We hebben evengoed moeten worstelen om voldoende respons te realiseren, maar dat is toch gelukt. En onze publicatie in het New England Journal of Medicine laat zien dat je ook met ‘zachte’ eindpunten een artikel in een gerenommeerd vaktijdschrift kunt krijgen.’

Welke antistolling voor ouderen met boezemfibrilleren?

Huisarts Geert-Jan Geersing vertelt over het FRAIL-AF-onderzoek naar optimale antistolling bij kwetsbare ouderen met boezemfibrilleren. Wereldwijd zijn er meer dan 30 miljoen mensen met deze aandoening. In de Europese Unie worden tegen 2030 tot meer dan 200.000 nieuwe patiënten per jaar verwacht. Het probleem is dat deze groep een verhoogd risico heeft op een herseninfarct. Heeft het nu zin om bij oudere patiënten die antistollingsmiddelen gebruiken over te stappen van een VKA op een DOAC? DOAC’s geven minder risico’s op ernstige bloedingen, maar het is nooit onderzocht of dit ook geldt voor kwetsbare ouderen. Om dit uit te zoeken is een zogeheten ‘pragmatische RCT’ opgezet. De inclusie verloopt via trombosediensten. Potentiële deelnemers aan de studie worden thuis opgezocht voor een informed-consent-gesprek. Ook is er een website (www.noaconderzoek.nl) met toegankelijke filmpjes met uitleg over de studie en over DOAC’s. Geersing: ‘Inmiddels hebben we 303 inclusies gerealiseerd in Utrecht, Amsterdam en Amersfoort. Meer regio’s volgen nog. In 2020 kom ik graag terug met onze resultaten.’

Afbeelding

Verbetert paracetamol de kwaliteit van leven van verpleeghuisbewoners?

De Q-pid-studie is bedoeld om het effect van pijnstilling met paracetamol te onderzoeken bij verpleeghuisbewoners met dementie en een slechte kwaliteit van leven. Bij deze groep wordt pijn vaak ondergediagnosticeerd en ook niet goed behandeld. Terwijl goede pijnbehandeling aantoonbaar bijdraagt aan een betere kwaliteit van leven, minder zorgafhankelijkheid en een vermindering van ‘onbegrepen gedrag’. De onderzoekspopulatie stelt wetenschappers wel voor uitdagingen, vertellen Monique Caljouw en Paulien van Dam, respectievelijk universitair docent en onderzoeker. De groep is heterogeen, en bij cognitieve problemen is informed consent niet eenvoudig te regelen. Mensen snappen de onderzoeksprocedures vaak ook niet. Daarnaast is het een kwetsbare groep met geregeld uitval door overlijden. Het onderzoek loopt nog, maar de onderzoekers hebben al een duidelijke boodschap: een stevige onderzoeksstructuur en -cultuur in een academisch netwerk ouderenzorg, draagt bij aan een goede werving en selectie van deelnemers in het verpleeghuis.

Op tijd stoppen met onnodige medicijnen

Eric Geijteman, aios interne geneeskunde en klinisch farmacoloog, presenteert zijn net gestarte studie naar terughoudend omgaan met medicijnen in de laatste levensfase, een vervolg op eerder ZonMw-onderzoek naar medicatiemanagement in de laatste levensfase. Voor veel ouderen is medicijngebruik een heuse dagtaak. En tegen het einde komen er vaak alleen maar meer pillen bij. Zelfs mensen die nog maar kort te leven hebben, slikken niet zelden nog preventieve medicijnen. Heeft dat allemaal wel zin? In de praktijk durven artsen niet goed te stoppen, omdat ze bang zijn de indruk te wekken een patiënt op te geven. De patiënt schrikt als de dokter zegt: ‘We stoppen met dit medicijn, want het heeft toch geen zin meer…’ Maar het kan ook heel anders, door bijvoorbeeld te zeggen: ‘We gaan het makkelijker voor u maken, daarom stoppen we met dit medicijn.’ Een huisarts in de zaal herkent het probleem: ‘Ik zie regelmatig patiënten die uit het ziekenhuis komen, waar alsmaar is doorbehandeld. Ik voer vaak dit soort stop-gesprekken, die eigenlijk al veel eerder door de internist zouden moeten zijn gevoerd.’

• Presentatie dr. Simon Mooijaart
• Project: Kennisinstituut IEMO
• Project: Verspreidings- en implementatie-impuls APOP
• Presentatie dr. Geert-Jan Geersing
• Project: Optimising anticoagulant management in frail elderly patients with AF: the FRAIL-AF study
• Presentatie dr. Monique Caljouw en drs. Paulien van Dam
• Project: Paracetamol to enhance quality of life and daily function and to decrease care dependency in advanced dementia: A randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial in long-term care facilities
• Presentatie dr. Eric Geijteman
• Project: Prudent medication management in the last phase of life

PREMIUM-project

Martha van Genderen, internist-oncoloog, presenteert de voorgestelde aanpak van het PREMIUM-project. De behandeling van gemetastaseerd melanoom gebeurt met immuuntherapie, die het eigen immuunsysteem activeert en/of versterkt. Hoewel de prognose van deze patiënten de afgelopen jaren sterk is verbeterd dankzij deze geneesmiddelen, zijn ze kostbaar (bijna 100.000 euro per patiënt per jaar) en kennen ze ernstige bijwerkingen in 40 procent van de behandelde patiënten. Bovendien reageert niet elke patiënt op een behandeling met immuuntherapie.
Het PREMIUM-project richt zich op het voorspellen van de respons op immuuntherapie bij deze patiënten met deep learning: een gecomputeriseerd leerproces op basis van algoritmes. Voor het ontwikkelen van deze algoritmes gebruiken de onderzoekers de Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR), waarin sinds 2013 data wordt geregistreerd van alle Nederlandse patiënten met gemetastaseerd melanoom. Op basis van radiologische en pathologische data ontwikkelen de onderzoekers een algoritme dat kan voorspellen welke patiënten met gemetastaseerd melanoom geen baat hebben bij immuuntherapie. Tijdens dit project moet duidelijk worden of dit algoritme nauwkeurig genoeg is om bij te dragen aan beslissingen rond de behandeling.

FAIR genomes

Jeroen Beliën, universitair hoofddocent werkzaam bij de afdeling pathologie van het Amsterdam UMC, werkt aan FAIR genomes, een nationaal project dat pleit voor een richtlijn voor het gestandaardiseerd verzamelen, opslaan en beschikbaar maken voor hergebruik van genomische data. Voor het (her)gebruik van genomische data voor kunstmatige intelligentie is eenvormige data belangrijk, inclusief informatie over de context van die data. Zo kan deze worden gebruikt om uitspraken te doen over individuele patiënten.
Als voorwaarde voor het hergebruiken van genomische data moet deze worden verzameld volgens het FAIR-principe: Findable (makkelijk te vinden en te begrijpen), Accessible (goed toegankelijk), Interoperable (makkelijk te combineren met andere databronnen) en Reusable (herbruikbaar voor toekomstig onderzoek). Beliën pleit voor een richtlijn die dataverzameling volgens het FAIR-principe aanmoedigt, zodat de data van een zo hoog mogelijke kwaliteit is. Zo kan een maximaal resultaat worden behaald voor de zorg met een minimum aan kosten.

PREGMETHICS studie

Rieke van der Graaf, medisch-ethicus, geeft aan dat zwangere vrouwen over het algemeen enorm beschermd worden, wat belangrijk is maar ook tot gevolg heeft dat ze uitgesloten worden van onderzoek. Als er door deze bescherming geen onderzoek kan worden gedaan leidt dat ertoe dat medicijnen ongetest gebruikt worden tijdens zwangerschap, zoals ooit softenon en DES. Het is daarom van belang bewijs te genereren over de effectiviteit van geneesmiddelen voor zwangere vrouwen, op een veilige en ethisch verantwoorde wijze.
In de PREGMETHICS studie zijn verschillende ethische vragen bestudeerd rond de inclusie van zwangere vrouwen. In gereviseerde versies van richtlijnen voor onderzoek (zoals Common Rule en CIOMS richtlijnen), worden zwangere vrouwen niet meer per definitie kwetsbaar genoemd.
Sindsdien is onderzoek, dat mogelijk ten goede zou kunnen komen aan vrouwen en/of hun kind, toegestaan zonder extra regels als dit positieve effect opweegt tegen de risico’s. Als niet aangetoond kan worden dat er een positief effect is voor vrouwen, dan moet duidelijk gemaakt worden dat er minimale risico’s zijn.
Wat betreft bereidheid tot deelname aan onderzoek blijkt dat zwangere vrouwen hierin niet anders zijn dan andere populaties. Ze doen mee vanuit altruïsme of verwacht individueel voordeel. Ook redenen voor niet meedoen, zoals het niet gerandomiseerd willen worden, zijn niet anders vergeleken bij de algemene populatie.
Om uitspraken te doen over de effectiviteit van geneesmiddelen bij zwangere vrouwen, zijn aparte trials nodig met zwangere vrouwen of subgroepanalyses. Probleem is echter dat de aantallen klein zijn en de zwangerschapsduur maar relatief kort is. Daarom moet ook gezocht worden naar alternatieve designs, bijvoorbeeld het gebruik van routinematig verzamelde data.
In de discussie wordt stilgestaan bij de rol van de vader van de foetus bij het toestemming geven voor onderzoek. Bij voorkeur komen de ouders gezamenlijk tot een beslissing, mocht dit niet het geval zijn dan vinden ethici de autonomie van de vrouw het belangrijkste. Zij is dan degene die beslist.
Met hun inzet lossen de ethici het probleem niet op, maar zij zorgen wel dat het debat gevoerd blijft worden!

APOSTEL studies

Carolien Dijkstra-Roos, gynaecoloog, beschrijft in haar presentatie de lange weg van onderzoek naar weeënremmers. Om morbiditeit en mortaliteit vanwege vroeggeboorte te voorkomen worden weeënremmers (tocolytica) toegediend. Deze middelen worden al jarenlang gegeven zonder dat duidelijk is of de neonaat hier eigenlijk wel beter van wordt. De APOSTEL studies onderzoeken, stapsgewijs, het effect van tocolytica. In APOSTEL I is als eerste stap onderzoek gedaan naar het verbeteren van de diagnosemethoden van dreigende vroeggeboorte om overdiagnose terug te brengen. APOSTEL II in combinatie met een individual patient data (IPD) meta-analyse heeft laten zien dat verlengde tocolyse (>48 uur) de neonatale uitkomsten niet verbetert. Vervolgens zijn in APOSTEL III twee middelen vergeleken, Nifedipine en Atosiban. Hieruit bleek geen verschil in de gecombineerde neonatale uitkomstmaat, maar wel een niet significant verschil in sterfte in het voordeel van Atosiban. Ook in APOSTEL VI waarin een pessarium vergeleken is met geen behandeling, werd geen verschil in neonatale uitkomsten gevonden.
Momenteel wordt in de APOSTEL VIII, een placebo gecontroleerde trial, het effect van tocolyse onderzocht. De studie kent een lange opstarttijd; door strengere regelgeving zoals onder andere de AVG-wetgeving, kan de aanloop tot de eerste inclusie momenteel wel een tot anderhalf jaar in beslag nemen. Ook is meer personeel nodig voor monitoring dan in het verleden. Het behalen van de inclusie blijft veel inspanning vragen. De onderzoekers proberen dit te stimuleren door in alle deelnemende klinieken langs te gaan om de behandelaars te informeren. Daarnaast worden blogs en andere publicaties geschreven en contact gezocht met patiëntenverenigingen. Ook lokale protocollen van niet-deelnemende ziekenhuizen worden aangepast zodat deze in lijn zijn met de meest actuele zienswijze en niet tegenstrijdig zijn met deelname aan de studie.
Ook na de APOSTEL VIII zal de weg van onderzoek naar weeënremmers nog door lopen. Dankzij de twaalf apostelen zal de naamgeving hiervoor geen belemmering vormen.

Afbeelding

STRIDER studie

Wessel Ganzevoort, gynaecoloog, gaat in zijn presentatie in op de STRIDER studie, die wereldnieuws werd nadat opvallend veel baby’s waren overleden in de Nederlandse interventiegroep. De STRIDER studie was een internationaal initiatief, opgestart met vanuit het Global Obstetrics Network (GONet) door experts op het gebied van foetale groeirestrictie. Er was veel evidentie op basis van vroege gegevens dat sildenafil effectief zou kunnen zijn. Daarbij was de sterftekans sowieso al hoog en het enige alternatief om de baby te vroeg geboren te laten worden, met alle gevolgen van dien. Om de effectiviteit en de veiligheid van sildenafil te onderzoeken zijn daarom vergelijkbare trials in verschillende landen (Verenigd Koninkrijk, Nieuw Zeeland/Australië, Canada en Nederland) opgezet. In de trials in het Verenigd Koninkrijk en Nieuw Zeeland/Australië die kort voor de interim analyse hun resultaten bekend maakten, werden geen effecten op de verlenging van de zwangerschapsduur en foetale groei gevonden. Kort daarna ontstonden er bij de interim analyse van de Nederlandse studie serieuze zorgen dat er mogelijk zelfs slechtere uitkomsten zouden komen door sildenafil. Er was meer pulmonale hypertensie in de interventiegroep, en dit leek geassocieerd met sterfte. Dit in combinatie met de uitkomsten van de andere trials waarin geen voordeel van sildenafil werd gevonden, heeft geleid tot het voortijdig stopzetten van de trial.
Hierna ging de eerste zorg ging uit naar het informeren van de patiënten. Daarna moesten nog veel andere mensen geïnformeerd worden, waaronder collega’s nationaal en internationaal, de subsidiegever, en ook de pers. Dit was een zware tijd en het vond allemaal plaats naast de dagelijkse patiëntenzorg, die onverminderd doorging. Ganzevoort heeft zich erg gesteund gevoeld doordat het onderzoek goed georganiseerd was en ingebed in verregaande samenwerking. Internationaal was er vooraf de overeenstemming dat dit gecombineerde onderzoek de logische stap was. Het alternatief was dat het onderzoek niet gedaan zou worden en het middel in de praktijk gebruikt zou gaan worden zonder adequate toetsing, want de voorkennis leek immers positief.
Op basis van de gecombineerde resultaten van de trials zal onderzocht worden of het mogelijk is om uitspraken te doen of er subgroepen aan te wijzen zijn waar wel een positief effect te zien is.
Het voornemen is om de ervaringen van deze studie te publiceren in de vorm van een leidraad bij het voortijdig afbreken van studies.

Aan het eind van de sessie worden de sprekers door de voorzitter bedankt, hij spreekt zijn waardering uit voor de enorme persoonlijke betrokkenheid van de onderzoekers bij het onderzoek, de zorg en het welzijn van de zwangere vrouwen en hun kinderen.

• Presentatie dr. Rieke van der Graaf
• Project: ETHICally sound inclusion of PREGnant women in MEdical research - PREGMETHICs study
• Presentatie dr. Carolien Dijkstra-Roos
• Project: Atosiban versus placebo in the treatment of late threatened preterm labor (APOSTEL VIII study)
• Artikel AMC: De lange weg van onderzoek naar weeënremmers
• Presentatie dr. Wessel Ganzevoort
• Project: The Dutch STRIDER (Sildenafil TheRapy In Dismal prognosis Early-onset intrauterine growth Restriction) Trial

De rol van het CBG bij registratie van rediscovery producten

Carla Jonker, adjunct-secretaris, benoemt een aantal voordelen van de registratie van een rediscovery product, namelijk een borging van de bewaking van kwaliteit en veiligheid van het product en een bijsluiter met de juiste indicatie en dosering. Jonker geeft aan dat het CBG voor elk geneesmiddel een balans opmaakt tussen werkzaamheid en schadelijkheid; drug rediscovery producten wijken daarmee niet af van andere beoordelingen. Wel kunnen verschillende trajecten worden gevolgd om een handelsvergunning te kunnen aanvragen. Jonker licht in haar presentatie een aantal producten toe die succesvol zijn geweest binnen rediscovery en die verschillende registratietrajecten hebben doorlopen: chenodeoxyzuur bij aangeboren defecten van galzuursynthese, estradiol bij syndroom van Turner, off-label gebruik van Ketoconazol bij het syndroom van Cushing, gebruik van Sildenafil bij pulmonale arteriële hypertensie en de inzet van thioguanine bij inflammatoire darmziekten. Aanvragen via de firma van het oorspronkelijke product en aanvragen betreffende ‘well established use’ en hybride geneesmiddelen hebben de grootste kans van slagen. Het CBG stelt de eisen vast tot registratie, daarnaast verschaft het CBG wetenschappelijk advies en geeft het CBG trainingen voor het veld omtrent regelgeving van bestaande middelen met een nieuwe indicatie.

Magistrale bereiding voor essentiële geneesmiddelen

Het is belangrijk dat de beschikbaarheid van geneesmiddelen wordt vergroot voor patiënten met zeldzame metabole ziekten, stelt Marleen Kemper, ziekenhuisapotheekster. Kemper noemt als voorbeeld CDCA, een middel dat al lange tijd off-label gebruikt wordt voor cerebrotendineuze xanthomatose (CTX). In 2017 werd het middel geregistreerd voor de nieuwe indicatie en vond een substantiële prijsstijging van het middel plaats waardoor zorgverzekeraars stopten met de vergoeding ervan. De patiënt was hiervan de dupe. De vraag rees of het mogelijk is om het middel magistraal te bereiden. Dit bleek het geval te zijn. Sindsdien wordt het middel magistraal bereid in de ziekenhuisapotheek van het Amsterdam UMC en is het weer beschikbaar voor de patiënt. Kemper benoemt dat eenzelfde oplossing vaker wordt gebruikt bij kinderen waar veel geneesmiddelen off-label worden gebruikt en magistraal bereid. Magistraal bereiden is echter zeer arbeidsintensief en wordt bemoeilijkt door steeds strengere regelgeving. Kemper concludeert dat patiënten niet de dupe mogen worden van het feit dat firma’s de regelgeving af en toe om verkeerde redenen gebruiken. Bereidingen in de apotheek kunnen in enkele van zulke gevallen uitkomst bieden.

Afbeelding

Rediscovery; het zal (me) wat kosten

Cees van Veldhuizen (apotheker en co-founder van ACE Pharmaceuticals BV) vertelt over zijn visie op (de registratie van) rediscovery producten vanuit zijn achtergrond bij de farmaceutische industrie. Ten eerste stelt hij dat rediscovery veel kan opleveren. Onder rediscovery verstaat Van Veldhuizen zowel het in stand houden van een product in het belang van de patiënt (zoals Broxil), als de registratie van een middel voor een nieuwe indicatie via artikel 3.17 (zoals thioguanine naar thiosix). Het behoud van Broxil is in het belang geweest van de patiënt en voorschrijver. Dit succes werd recent meerdere malen gevierd in de media. Van Veldhuizen geeft inzicht in de stappen die gezet moesten worden om het middel te kunnen behouden, en de kosten van procesontwikkeling, het opschalen en valideren. Deze kosten, alsmede gemaakte kosten door zich ontwikkelende regelgeving en een 50-voudige verhoging van de grondstof zijn verwerkt in de verkoopprijs van het product. Van Veldhuizen stelt dat het rationeel is om enige kosten te kunnen verrekenen voor een essentieel product. Ook voor de berekening van de prijs voor thiosix dienen de kosten van de ontwikkeling, registratie en registry te worden meegenomen. Van Veldhuizen stelt dat rekening houdend met een dossierbescherming van slechts één jaar na definitieve registratie en gehouden tegen de maatschappelijke en farmaco-economische opbrengst de huidige verkoopprijs van thiosix rationeel verantwoord is.

Spotifarma

Zijn er andere modellen denkbaar om ontwikkeling van rediscovery producten te stimuleren? Op die vraag gaat Marcel Canoy (Adviseur Autoriteit Consument en Markt en lid van de Advies Commissie Pakket van het Zorginstituut) verder in. Canoy introduceert een nieuw, uitdagend concept: Spotifarma, waarbij er een scheiding wordt aangebracht tussen innovatie en productie. Dit concept is gebaseerd op Spotify, een muziek-streamingsdienst waarbij consumenten via een abonnement een lage prijs per eenheid betalen. Canoy legt uit dat Spotifarma is gebaseerd op een vaste som financiering per periode uit de begroting en/of verzekeraars in een Spotifarma Fonds. Farmabedrijven kunnen een beroep doen op het fonds bij innovatie, waarbij de hoogte van financiering afhankelijk is van te behalen gezondheidswinst. Op deze manier kunnen geneesmiddelen, buiten patenten om, geproduceerd worden zodat er een interessant businessmodel ontstaat. Er is concurrentie bij de productie en vraag en aanbod zullen beter op elkaar worden afgestemd, omdat er een betere match is tussen wat de farmaceutische bedrijven doen en wat de maatschappij wil. Zo betaal je voor het juiste type innovatie en zijn er minder moeizame onderhandelingen, aldus Canoy. Het lijkt zinvol na te gaan of andere modellen kunnen worden geïntroduceerd om de ontwikkeling van (bijvoorbeeld rediscovery) producten te stimuleren.

De sessie wordt afgesloten met een korte, maar zeer levendige discussie met het publiek.

• Presentatie dr. Carla Jonker
• Presentatie dr. Marleen Kemper
• Presentatie mr. Cees van Veldhuizen
• Presentatie dr. Marcel Canoy

Meldingen aanleiding voor aanpassing

Alitretinoïne blijkt bij analyse van meldingen in verband gebracht te kunnen worden met een veranderde haarstructuur. Dit laat zien dat meldingen van mogelijke bijwerkingen bij Lareb aanleiding kunnen zijn om de medicijninformatie (SmPC en bijsluiter) van een medicijn in heel Europa aan te passen.
Langdurig gebruik van hydrochloorthiazide (HCT) is in farmaco-epidemiologische onderzoeken in verband gebracht met een aantal vormen van huidkanker. Dit type onderzoek kan belangrijke bewijslast genereren om lange termijn bijwerkingen te identificeren. In heel Europa is inmiddels de medicijninformatie aangepast en risico-informatie naar voorschrijvers en apothekers verzonden.
Uit meldingen van onder andere Lareb blijkt dat de ernst van de peesproblemen bij het gebruik van fluoroquinlonen groot is en soms langdurige klachten voor de patiënt kan geven. Meldingen van bekende bijwerkingen kunnen helpen om een bijwerking beter te karakteriseren en patiënten en zorgverleners hierover te informeren.

Afbeelding

Inzicht over bijwerkingen

Het Farmacotherapeutisch Kompas geeft hierna inzicht over de bijwerkingen in het FK. Dit gebeurt op interactieve wijze door de deelnemers een ‘rondleiding’ te geven over de website. Ook het mobiel gebruik van de website als Web App is live gepresenteerd.

Discussie

De subsessie wordt afgerond met een discussie: wat zou u willen? De deelnemers reageren onder andere op de stelling: ‘De papieren envelop met witte en oranje hand zijn overbodig. Informatie over nieuwe bijwerkingen en veiligheidsproblemen ontvang ik als zorgverlener graag nog uitsluitend digitaal.’
De reacties uit de zaal zijn wisselend. Een huisarts geeft aan de informatie graag via de huidige manier (envelop) te blijven ontvangen, terwijl een andere huisarts de informatie liever via vakliteratuur ontvangt. Een apotheker geeft aan de informatie liever via een melding in een app te willen ontvangen.

• Presentatie Inge Zomerdijk
• Presentatie Jasper Hugo Brouwers
• Presentatie Jurgen Pesch

NHG procedure medicamenteus stappenplan

De eerste presentatie wordt gehouden door Monique Verduijn, apotheker en senior wetenschappelijk medewerker van het NHG. Het gaat over de procedure die het NHG volgt om tot een medicamenteus stappenplan te komen. Na effectiviteit, ernstige bijwerkingen, tolerantie en gebruiksgemak wordt er bij gelijkwaardigheid van geneesmiddelen een keuze gemaakt op basis van kosten via medicijnkosten.nl. Dit laatste heeft als doel de zorg toegankelijk en solidair te houden. Vanuit het publiek wordt er gevraagd waarom het NHG beslist om alleen medicatie toe te laten die langer dan 5 jaar op de markt zijn. Ontzeg je patiënten daarmee geen goede therapie? Verduijn antwoordt dat hierop uitzonderingen kunnen zijn, maar dat medicatie vaak alleen onderzocht is in de tweede lijn.

NHG-formularium meer dan voorschriften

De tweede presentatie geeft Iris Wichers, huisarts en wetenschappelijk medewerker bij het NHG, over het NHG-Formularium. Zij laat zien hoe het formularium tot stand komt, hoe vaak het wordt herzien en met welke organisaties wordt samengewerkt. Aan de hand van een voorbeeld wordt getoond dat het formularium meer is dan voorschriften, maar dat het ook ondersteuning biedt bij een consult. Er wordt gevraagd of niet ook verbandmiddelen in het formularium opgenomen kunnen worden? Vooralsnog staat dit niet op de planning.

Afbeelding

Verbeteren doelmatigheid en kwaliteit van voorschrijven

Iddo de Ruijter, huisarts en bestuurslid van de LHV, geeft samen met Lotte Ramerman, onderzoeker bij het Nivel, de derde presentatie. Doel van het formularium gericht voorschrijven is het verbeteren van de doelmatigheid en kwaliteit van het voorschrijven van de huisarts. Lotte Ramerman laat zien dat als noemer het aantal eerste voorschriften wordt gebruikt in de HISsen en als teller de eerste voorschriften in het formularium van Digitalis (NHG en regionaal) en Medicom (Healthbase). Vanuit het publiek komt de vraag hoe dit zit met herhaalrecepten die de huisarts maakt nadat een middel (vaak geen eerste keus) is voorgeschreven door de specialist. Dit is een van de verbeteringen die in de verdere ontwikkeling van het meten wordt meegenomen.

Woud aan inhalatoren

De vierde presentatie wordt gegeven door Johan Kooistra van BENU apotheek. Hij laat zien wat een woud aan inhalatoren er bestaat en dat in een eigen onderzoek maar liefst 90% van de patiënten fouten maakten bij gebruik. Een bekend al langer bestaand probleem, waar zowel patiënt als arts als apotheker graag een oplossing voor zouden willen zien. In de regio Utrecht is er getracht dit probleem op te lossen door het ontwikkelen van een longformularium waarbij in elke stap van het medicamenteuze stappenplan gebruik wordt gemaakt van een zelfde inhalator. Daarbij zijn de kosten ook in overweging genomen.

• Presentatie drs. Monique Verduijn
• Presentatie dr. Iris Wichers
• Presentatie drs. Iddo de Ruiter en drs. Lotte Ramerman
• Presentatie drs. Johan Kooistra

Hartstikke stoned

Toen Marjolein werd behandeld voor een tumor in haar mond, leed ze heftig onder de pijn. ‘Ik stond soms met mijn hoofd tegen de muur te bonken om de pijn te overstemmen. Toen ik fentanyl kreeg, was ik gelijk happy. Het helpt echt! En je wordt er hartstikke stoned van. Tijdens de behandeling slikte ik dagelijks 30 verschillende pillen. Maar uitleg over die fentanyl kreeg ik niet, alleen de instructie de pleisters iedere 48 uur te vervangen. Er zat een bijsluiter bij, maar met 30 verschillende middelen lees je die niet.’

Met dozen tegelijk

Marjolein kreeg de pleisters ‘met dozen tegelijk’ mee uit het ziekenhuis. ‘Iemand had me moeten uitleggen hoe gevaarlijk en verslavend ze zijn. Iedere 48 uur vervangen, dat was dus het enige advies, maar ik vond dat niet genoeg. Op een bepaald moment wilde ik iedere 24 uur een nieuwe. In het ziekenhuis kreeg ik steeds één vraag: heeft u pijn? dan plakken we er een sticker bij!’

Heftige afkickverschijnselen

De behandeling slaagde en Marjolein zat nog steeds aan de fentanyl. Niemand, ook de huisarts niet, sprak over afbouwen. Marjolein realiseerde zich dat ze afhankelijk was geworden, en begon er zelf mee. ‘Ik kreeg heftige afkickverschijnselen, zat te shaken en liep rondjes om de tafel om mijn onrust te bezweren. Achteraf verbaast het me dat geen enkele arts of apotheker me heeft gezegd: dit middel werkt goed, maar kijk uit wat je doet! Of: reken op heftige afkickverschijnselen als je afbouwt!’

Op eigen kracht

Het hele proces joeg Marjolein voortdurend op, ze wandelde kilometers om haar onrust eronder te houden. ‘Ik heb mijn lichaam zwaar overbelast, terwijl ik intussen niet goed kon eten. Ik verloor zowat al mijn spiermassa.’ Uiteindelijk lukte het van de fentanyl af te komen, op eigen kracht met hulp van haar man. ‘Als patiënt ben je afhankelijk van je behandelend arts, dus je gaat liever niet in discussie. Als de tumor terugkomt, wil ik toch weer een goede behandeling. Maar de artsen hadden de risico’s op z’n minst met mijn man kunnen bespreken. Ik weet eerlijk gezegd niet of ik dit middel een volgende keer opnieuw wil gebruiken.’

‘Gewiekste’ verslaafde patiënten

Zijn artsen sukkels, dat ze zich zo makkelijk laten verleiden om opioïden te geven en schijnbaar achteloos herhaalrecepten blijven schrijven? Met deze provocerende vraag opent Joost Zaat de discussie. Anesthesioloog Marieke Nietsers: ‘Of artsen sukkels zijn, weet ik niet. Wel is de drempel om sterke opiaten voor te schrijven heel laag, ook voor indicaties waarvoor ze niet bedoeld zijn. Alternatieven worden vaak amper overwogen. Maar dat komt soms ook doordat patiënten zeggen: paracetamol helpt niet!’ Verslavingsarts Thomas Knuijver wijst op verslavingsmechanismen in het brein. ‘Mensen die verslaafd zijn worden manipulatief. We hebben het over shared decision making, maar deze patiënten kunnen gewiekst zijn. Als je daarin zomaar meegaat, ben je als arts misschien toch een beetje een sukkel.’

Uitleggen wat pijn is

Joost Zaat schetst met enkele historische beelden de geschiedenis van de opioïden-verslaving. Zijn boodschap: we zien steeds opnieuw dat dokters een belangrijke rol spelen in het ontstaan van ‘geneesmiddelenepidemieën’. Zaat: ‘Je moet je niet laten meezuigen. Pijn kun je ook op andere manieren verlichten. Er is iets veranderd in onze perceptie van pijn. Wie vandaag rugpijn heeft, wil dat het morgen over is. Als arts – juist ook als huisarts – heb je een verantwoordelijkheid hierover in gesprek te gaan. Leg uit wat pijn is en wat pijnstillers doen.’ Monique Verduijn, farmacotherapeutisch expert bij het Nederlands Huisartsen Genootschap: ‘Misschien is de oplossing soms inderdaad niet een pil. Afleiding kan ook een goede pijnstiller zijn.’

SIMPLIFY-studie

Joanna Klopotowska bijt het spits af met een presentatie over de SIMPLIFY-studie. Het doel van deze studie is om de medicatieveiligheid op de IC te verbeteren door het bewakingssysteem voor medicatie interacties te optimaliseren, en daarmee ‘signaal-moeheid’ te voorkomen. Om dit te bereiken is als eerste bepaald wat de frequentie en aard van de medicatie interacties op de IC is en daarna is via een Delphi-methode bepaald wat de klinische relevantie van deze interacties voor de IC-setting is.
Het expertpanel beoordeelde 25 frequent voorkomende interacties als klinisch relevant. Op basis hiervan is het medicatiebewakingssysteem geoptimaliseerd. De volgende stap is het evalueren van het effect van deze optimalisatie in 9 ziekenhuizen, waarna na een positief resultaat het nieuwe systeem in de praktijk ingebed kan worden.
Klopotowska geeft aan dat met dit project een unieke medicatiedatabase en samenwerking is opgebouwd, al kost het veel tijd voordat alle contracten geregeld zijn voor het opzetten van een dergelijke database. Zij adviseert collega onderzoekers hier ruim de tijd voor te reserveren.
Vanuit het publiek komt het advies om na te gaan of het aangepaste medicatiebewakingssysteem opnieuw gecertificeerd zou moeten worden.

Right dose, right now

Paul Elbers vertelt dat er elke dag in Nederland circa 14 mensen overlijden aan een ernstige sepsis. Hij streeft ernaar dit aantal omlaag te brengen door de dosering van antibiotica te optimaliseren. Ongeveer 50% van de patiënten op de IC met ernstige sepsis ontvangt nu namelijk een te lage dosis. Op basis van gegevens uit het EPD is software ontwikkeld waarmee een gepersonaliseerde dosis antibiotica bepaald kan worden. Doordat de stap van het bepalen van bloedspiegels via de ziekenhuisapotheker wordt overgeslagen, kan er sneller gehandeld worden. In het project ‘right dose, right now’ wordt de software in de praktijk getest.
De uitdagingen waar hij net als collega Klopotowska tegenaan is gelopen bij het opstarten van het project, zijn de vele regels waaraan voldaan moet worden. Onder meer omdat de ontwikkelde software wordt gezien als medisch hulpmiddel en het VUmc als fabrikant van deze software.

Afbeelding

Dolphin-studie

Tenslotte presenteert Birgit Koch haar recent gestarte Dolphin-studie. Ook dit project heeft als doel om de antibiotica-dosering bij IC-patiënten te optimaliseren. De doelgroep is hier echter breder (alle IC-patiënten), er wordt gefocust op beta-lactam antibiotica en er wordt gebruikgemaakt van therapeutic drug monitoring (TDM; meting van bloedspiegels).
Koch legt uit dat IC-patiënten een afwijkende farmacokinetiek hebben ten opzichte van minder zieke patiënten, waardoor de antibioticaconcentratie in het bloed anders is. Uit een eerder door hen uitgevoerd project bleek dat empirische dosering van beta-lactam antibiotica en fluorquinolonen tot inadequate blootstelling leidde. Het is daarom belangrijk geïndividualiseerd te doseren. In de Dolphin-studie wordt in een gerandomiseerde trial onderzocht of een snelle dosisaanpassingsstrategie (op basis van TDM) van beta-lactam antibiotica tot een kortere IC-opnameduur leidt.
Koch noemt het verkrijgen van informed consent bij IC-patiënten als één van de uitdagingen van het project. De METC ging niet akkoord met deferred consent. Bij het project van collega Elbers blijkt wel gebruik te mogen worden gemaakt van deferred consent, dus Koch zal hierover nog contact opnemen met de METC. Verder is de logistiek op IC’s lastig en zijn er concurrerende studies.
Het projectteam hoopt met de uitkomsten van de Dolphin-studie de patiëntenzorg te verbeteren en bewijs te leveren dat TDM haalbaar is in de praktijk.

De 2 laatstgenoemde projecten streven er dus naar om van ‘one dose fits all’ naar ‘one dose fits one’ te gaan om de zorg voor IC-patiënten te verbeteren. Er wordt geconcludeerd dat in de toekomst algoritmes gebruikt zullen worden om de dosering van antibiotica te bepalen, maar dat TDM ook nodig is. Het streven is om de data van beide studies te combineren.

• Presentatie dr. Joanna Klopotowska
• Project: Rationalizing pharmacotherapy via performance feedback and computerized decision support in a national network of Intensive Care Units
• Presentatie dr. Paul Elbers
• Project: Right dose, right now: using big data for bedside personalised drug dosing
• Presentatie dr. Birgit Koch
• Project: Dose IndividualizAtion of Beta-lactam AntiBiotics in ICU patients: to TDM or not to TDM and the effects on patient outcome

OPERA

Brenda Penninx en Karlijn Joling vertellen over de opzet van deze recent gestarte studie. Met de huidige kennis is niet duidelijk wat de beste vervolgstappen zijn na de start van een behandeling met antidepressiva. Kan iedereen na enige tijd weer veilig stoppen? En volgens welk schema dan? Hoe zit het met het risico op terugval, en wie loopt dat risico vooral? Hiernaar is nog amper gedegen onderzoek gedaan. In deze grote landelijke studie wordt onderzocht of, wanneer en bij wie afbouwen zinvol is. Van een groep van 2.000 patiënten die recent met antidepressiva zijn gestart, worden er bij hen die na 4 maanden duidelijk herstel laten zien 400 gerandomiseerd naar een vroege en een late afbouwgroep. Daarnaast heeft de studie een open-label cohort die standaardzorg krijgt.
Deelnemers komen zowel uit ggz-instellingen als uit de huisartsenpraktijk, zodat een reëel beeld ontstaat over de hele breedte van de dagelijkse behandelpraktijk..
In januari is de studie gestart. Toestemming van de METC is voor het eerste cohortdeel van 2000 patiënten includeren verkregen. De studie loopt tot en met 2025. Zie voor informatie de website OPERA.

Tijdens de discussie over OPERA wordt de vraag gesteld hoe de grote hoeveelheid data die opgehaald wordt, verwerkt wordt. In alle centra worden dezelfde data verzameld die op één centrale plek terechtkomen. De projectgroep heeft hier ervaring mee door eerdere uitgevoerde projecten.

HAMLETT

Iris Sommer en Marieke Begemann vertellen over de HAMLETT-studie die nu anderhalf jaar loopt.
Antipsychotica zijn effectief. De vraag waarom, als de klachten verminderd zijn, nog medicatie te slikken leeft bij de patiënten en de familie. Het is niet duidelijk wat wijsheid is; stoppen of doorgaan. De richtlijn geeft aan om een jaar door te gaan met slikken, maar er is weinig bekend over (eerder) afbouwen.
Doel van het onderzoek is een goed doorvoed advies te kunnen geven aan patiënten en familie over afbouwen.
De eerste deelnemer van de ruim 500, is in 2017 geïncludeerd, de laatste naar verwachting in 2024. Op dit moment zijn er 131 deelnemers geïncludeerd. Om de beoogde inclusie te halen is in iedere instelling een principal investigator en een dedicated includer waar het onderzoeksteam regelmatig contact mee heeft.

De voorzitter concludeert dat het beide studies zijn met stevige ambities; langdurig onderzoek waar veel deelnemers worden geïncludeerd.

Afbeelding

Vragen

Tijdens de discussie volgen vragen over leeftijdscriteria bij de beide studies. Voor HAMLETT geldt dat er tot de leeftijd van 60 jaar wordt geïncludeerd. Voor OPERA geldt dat mensen boven 75 jaar niet worden geïncludeerd omdat depressie op oudere leeftijd mogelijk anders is en antidepressiva anders werken op oudere leeftijd. Kinderen worden vanwege de moeilijke praktische haalbaarheid niet geïncludeerd.

Wat betreft farmacogenetica worden in beide studies vragen gesteld aan deelnemers en waar toestemming is ook materiaal verzameld. Voor OPERA geldt dat dit niet in de primaire doelstelling is opgenomen en er vooralsnog geen budget voor typering beschikbaar is.

Hoe wordt omgegaan met lage therapietrouw? Geeft dit niet een vertekening van de data? Voor OPERA geldt dat het een placebo gecontroleerd design is. De medicatie wordt geteld en de deelnemers wordt gevraagd naar medicatie-inname. Voor HAMLETT geldt dat er ook op meerdere manieren informatie wordt verzameld: vragen aan deelnemers, controle bij apotheken wat er is uitgegeven en opgehaald, en in de behandelinstelling wordt in de dagelijkse praktijk bijgehouden hoe het gaat met de medicatieinname.

• Presentatie prof. dr. Iris Sommer en dr. Marieke Begeman
• Project: To continue or not to continue... a randomized controlled trial of maintenance treatment versus discontinuation of antipsychotic medication following remission of a first psychosis
• Presentatie prof. dr. Brenda Penninx en dr. Karlijn Joling
• Project: Netherlands study of Optimal, PERsonalized Antidepressant use (OPERA)

Sessievoorzitter Martina Cornel opent deze sessie, waarna het woord is aan drie deskundigen op het gebied van biomarkers.

De niet-ingeloste belofte van nieuwe biomarkers

Christa Cobbaert is hoogleraar Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde aan het LUMC. Zij stelt dat de ontwikkeling van nieuwe biomarkers zelden succesvol is: slechts een fractie van onderzochte mogelijke nieuwe biomarkers vindt zijn weg naar de kliniek. De oorzaken daarvan zijn volgens Cobbaert de gebrekkige samenwerking tussen belanghebbenden en het ontbreken van richtlijnen voor bewijzen van de klinische effectiviteit in universiteitslaboratoria. Daarnaast is de kwaliteit van de gebruikte monsters vaak zo slecht, dat de statistische bewijskracht van studies naar de werkzaamheid van biomarkers te wensen overlaat. Dat kost enorm veel onderzoeksgeld.
Omdat biomarkers steeds belangrijker worden in het licht van personalised medicine, maar deze belofte niet wordt ingelost, is het volgens Cobbaert nodig dat betrokkenen bij de ontwikkeling van biomarkers zich minder richten op hun eigen onderzoek, maar meer op de klinische consequenties ervan. Alle betrokkenen zouden meer moeten samenwerken om de ‘innovatiekloof’ te slechten, en zouden zich moeten inspannen om richtlijnen te ontwikkelen die de kwaliteit van biomarkeronderzoek ten goede komen.

Vergoeding van onderzoek naar biomarkers

Amr Makady is projectleider van de subsidieregeling Veelbelovende Zorg bij het Zorginstituut Nederland (ZiN). De belangrijkste taak van dit instituut is beheer van het verzekerde basispakket van geneesmiddelen, interventies of biomarkers. De stand van wetenschap en praktijk is belangrijk om te bepalen of een mogelijke toevoeging aan het pakket bijdraagt aan betere zorg. Een belangrijke vraag van het Zorginstituut is bepalen wat het doel is van biomarkers in gepersonaliseerde behandeling van patiënten. Zij draagt daarom bij aan het ontwikkeltraject van biomarkers. Dat doet het instituut onder andere door het verlenen van subsidie in het kader van veelbelovende zorg. Biomarkers vallen hier in principe onder, mits fabrikanten hun uitkomsten definiëren op patiëntniveau en het klinische nut. Het Zorginstituut wil bijdragen aan een toekomst met personalised medicine, maar ziet daarin wel een rol weggelegd voor prospectief en voorspellend onderzoek met real-world data.

Afbeelding

De belofte van voorspellende biomarkers: MammaPrint bij borstkanker

Anan Høst-Ragab, vergoedingsmanager bij Agendia, vertelt over de weg die de MammaPrint-test de afgelopen vijftien jaar heeft afgelegd. Dankzij de test zou een deel van de patiënten met borstkanker geen chemotherapie hoeven ondergaan. Hoewel intussen het merendeel van de Nederlandse verzekeraars de test vergoedt, heeft het Zorginstituut MammaPrint nog niet toegelaten tot het basispakket. Høst-Ragab stipt aan dat organisaties zoals het Zorginstituut meten met verschillende maten op het gebied van werkzaamheid, klinische bruikbaarheid en economische impact van voorspellende biomarkers. Dat komt omdat de criteria voor vergoeding vaak gebaseerd zijn op one size fits all-criteria die worden gehanteerd voor geneesmiddelen.
Zonder het bepalen van criteria voor de beoordeling van diagnostische middelen zoals de MammaPrint, blijft het one size fits all-vergoedingssysteem ongeschikt voor het beoordelen van personalised medicine. Høst-Ragab onderstreept het belang van andere soorten bewijs dan de gerandomiseerde klinische trial, zoals real-world evidence. Er is daarnaast een gezamenlijke verantwoordelijkheid voor alle belanghebbenden met elkaar te communiceren over de te hanteren criteria.

Discussie

De essentie van de discussie draait om het verzamelen van bewijs door de ontwikkelaars van biomarkers. Bij diagnostiek lijken HTA-organisaties  vergelijkbare  beoordelingscriteria te hanteren als voor geneesmiddelen. Hoe kunnen ontwikkelaars op een relevante manier de meerwaarde van hun product bewijzen? Volgens de panelleden bestaat er een behoefte aan voorspellende biomarkers in het kader van personalised medicine, maar worden deze innovaties door het langdurige proces van goedkeuring weggehouden van patiënten. Volgens de panelleden zijn er genoeg wetenschappelijke en statistische instrumenten voorhanden om andere methodes te gebruiken dan de gerandomiseerde klinische trial, maar moet er voor gebruik bij diagnostiek meer ervaring met die methodes worden opgedaan.
Concluderend ligt er een gezamenlijke taak voor alle belanghebbenden in de ontwikkeling van biomarkers. Om innovatie verder te helpen moet er worden samengewerkt in de standaardisatie van werkwijzen en richtlijnen.

• Presentatie prof. dr. Christa Cobbaert
• Presentatie dr. Amr Makady
• Presentatie Anan Høst Ragab

Nog veel te winnen

Volgens sessievoorzitter Marijn de Bruin, hoogleraar Gezondheidspsychologie, gaat het bij therapietrouw – of: ‘medicatietrouw’ – om drie fases: starten, gebruik en stoppen. Er zijn mensen die niet eens starten, en mensen die voortijdig stoppen. De determinanten van ‘af en toe niet gebruiken’ zijn anders dan van ‘voortijdig stoppen’. Zo vertelde een patiënt in een onderzoek: ‘De bijwerkingen staan mijn sociale activiteiten in de weg, dus af en toe sla ik de medicijnen over en accepteer een terugslag.’ Als 80 procent van de patiënten een bepaald medicijn volgens de voorschriften gebruikt, is dan 20 procent therapieontrouw? Je kunt volgens De Bruin ook zeggen: er is sprake van 80 procent ‘gepersonaliseerde therapiebenutting’. Behandelaars doen al veel om de therapietrouw te bevorderen, en onderzoek laat zien dat dit ook werkt. Er is alleen nog een enorme variatie tussen zorgverleners.

Rustig in gesprek

Carola Weerman, verpleegkundig specialist medische oncologie, herkent het doelbewust een keer overslaan. ‘Als je veel last hebt van bijwerkingen, kan het een escape zijn. Mensen hebben dan even vakantie van hun medicijn.’ Intensieve communicatie is belangrijk, en precies daarvoor heeft een verpleegkundig specialist meer tijd. ‘Ik kan ook rustig in gesprek gaan over de sociale situatie. In de gesprekken stel je open vragen over de wijze, het tijdstip, hoe vaak en hoeveel tabletten iemand neemt. Maar bijvoorbeeld ook of iemand de verpakking makkelijk open kan krijgen. Het uiteindelijke doel: zelfmanagement stimuleren.’

Menukaart met interventies

Liset van Dijk, bijzonder hoogleraar Pharmacy Health Services Research, stelt vast dat er veel interventies zijn, maar dat structurele implementatie daarvan achterblijft. Binnen het GGG-programma was het thema therapietrouw aanvankelijk nog onderbelicht. Nu begeleidt Van Dijk een landelijk kennisconsortium gefinancierd vanuit het GGG-programma in het kader van Stimulering Toepassing in de Praktijk (STIP) waarin kennis, kunde en middelen rondom therapietrouw worden gebundeld. Hiermee kunnen in een volgende fase proeftuinen (living labs) begeleid en ondersteund worden. Hiervoor stelt ZonMw een aparte subsidieronde voor open. Een ‘menukaart met interventies’ zal hiervoor leidend zijn. Van Dijk: ‘De effectiviteit en implementeerbaarheid bepalen of een interventie op het menu komt. Maar er mag buiten de kaart gegeten worden.’ Proces en effecten worden gemeten en de proeftuinen doen veel aan kennisuitwisseling. Zo moet de therapietrouw in Nederland op een hoger plan komen.

Afbeelding

Precies communiceren

Jeroen Crasborn, adviseur zorgstrategie, wijst erop dat veel patiënten lage gezondheidsvaardigheden hebben. Als ze horen dat ze nuchter moeten blijven, denken ze soms dat ze hun biertje moeten laten staan. De ziekenhuizen van Isala hebben dat goed door, aldus Crasborn. Zij bellen patiënten standaard de avond tevoren om te zeggen dat ze vanaf dat moment niets meer mogen eten of drinken. Bij medicijnen gaat het volgens Crasborn net zo: je kunt bijna niet precies genoeg communiceren. Als een apotheker vraagt: ‘Heeft u het begrepen?’ zeggen mensen al snel: ‘Ja, ik heb het begrepen.’ Een heel ander startzinnetje blijkt veel beter te werken: ‘Ik wil graag van u horen of ik het u goed heb uitgelegd.’

Gebruik dat bij je past

Als beleidsadviseur hoort Anne Kors-Walraven patiënten vaak zeggen: ‘Het is toch mijn behandeling?’ Daarmee raken ze aan de kwestie wat eigenlijk de definitie van therapietrouw is. Is dat gebruik volgens de richtlijn, precies zoals je zorgverlener heeft voorgeschreven of zoals je samen hebt afgesproken? Of is het zelfs: het medicijn gebruiken op de manier die bij jou past? Wat helpt bij therapietrouw is dat een behandeling en goede plek heeft in je leven, dat je vertrouwen hebt in het medicijn en dat je duidelijke en begrijpelijke instructies krijgt. Zorgverleners overschatten de therapietrouw van hun patiënten. En medicijngebruikers overschatten hoe goed ze hun behandeling veilig kunnen aanpassen. Steeds met elkaar in contact blijven is dus cruciaal.

Kwaliteit boven tijd

In de discussie blijkt dat juist die intensieve communicatie er vaak bij inschiet. Want lang niet altijd is daar de tijd of de rust voor. Adequate financiering speelt daarbij een cruciale rol vinden de aanwezigen. Inzicht in de toegevoegde waarde en kwaliteit van de interventies lijkt hiervoor noodzakelijk.
Toch gaat het niet alleen om de hoeveelheid tijd. De kwaliteit van de communicatie – en die van je vragen – is minstens zo relevant. Met slimme vragen kom je in korte tijd veel verder. Het is goed om daar in interventies rond therapietrouw handreikingen voor te bieden.

• Presentatie subsessie Therapietrouw

Gentherapie voor Crigler-Najjar

Piter Bosma (Tytgat Instituut, Amsterdam UMC) ontwikkelt gentherapie voor erfelijke hyperbilirubinemie – Crigler-Najjar. Door een fout in het gen voor het enzym UGT1A1 kan bilirubine (een afbraakproduct van bloed) niet goed uitgescheiden worden. Hierdoor ontstaan problemen onder andere in de hersenen. Lichttherapie met speciale lampen gedurende 10-14 uur per dag kan helpen om toch het bilirubine uit te scheiden. Uiteindelijk is een levertransplantatie noodzakelijk. Door een goede kopie van het gen voor UGT1A1 in te brengen in levercellen, kan een patiënt zelf het enzym gaan maken en is de lichttherapie en uiteindelijk de transplantatie niet meer nodig. Een niet-pathogeen virus (AAV8) waarin de genen vervangen zijn door het gen voor UGT1A1 kon in een diermodel zorgen voor afbraak van bilirubine. Helaas bleek bij de verdere ontwikkeling het AAV8-virus gepatenteerd, waardoor het betrokken bedrijf zich terugtrok. Genethon, een non-profit organisatie, wilde wel meewerken aan de ontwikkeling met AAV8. Hoewel niet pathogeen, worden tegen AAV wel antilichamen aangemaakt. Dit betekent dat de therapie maar één keer gegeven kan worden. Deze dosis moet dus veilig én effectief zijn. Bij de start van de klinische studie bleek uit een publicatie dat een hogere dosis dan gepland ook veilig was. Deze dosis kon echter niet worden geproduceerd. Waardoor de vector aangepast moest worden en de onderzoekers opnieuw het hele ontwikkelingsproces moesten doorlopen. Uiteindelijk kon met vijf jaar vertraging in 2018 de klinische studie starten. Het klinisch eindpunt van de studie is de verlaging van bilirubine in het serum. Voor patiënten is het eindpunt de onafhankelijkheid van de lichttherapie. Tot nu toe zijn 2 patiënten behandeld; voor registratie is behandeling van 17 patiënten nodig. Deze worden geworven uit verschillende Europese landen via internationale patiëntenverenigingen.

Behandeling van uitgezaaid melanoom met tumor infiltrerende lymfocyten

Melanomen reageren slecht op chemotherapie, maar zijn wel immunogeen. Daarom wordt er in de groep van Joost van den Berg (Biotherapeutics Unit – NKI) gewerkt aan immunotherapie (TIL therapie) voor deze vorm van kanker. Uit een biopt van de tumor worden T-lymfocyten geïsoleerd. Deze worden vier weken gekweekt (eerst uitgroei en daarna expansie) en vervolgens samen met een groeifactor met een infuus teruggegeven aan de patiënt. Een mooi voorbeeld liet zien dat er bij een patiënt met flink uitgezaaid melanoom zeven weken na de behandeling geen levende tumorcellen meer aanwezig waren. Bij 10-20% in de fase I/II studie met >500 patiënten werd complete remissie gezien, bij 50% werd een respons gezien. Voor de fase III studie staan 164 patiënten gepland in een gerandomiseerde studie waarin TIL-therapie vergeleken wordt met Ipilimumab (een CTLA-4 antilichaam). Er is een tijdelijke vergoeding voor deze therapie in de studie. De inclusie van patiënten loopt minder goed dan verwacht, doordat inmiddels een aPD-1 therapie beschikbaar is gekomen als eerste therapie voor melanoom. Doordat resistentie tegen dit medicijn optreedt, komen patiënten weer in aanmerking voor de studie.
In het NKI is een netwerk opgezet tussen verschillende disciplines. Hierdoor verloopt het proces van biopt-tumor celgroei-infusie soepel. Omdat de T-lymfocyten vers toegediend moeten worden, is het belangrijk om andere centra zo vroeg mogelijk bij de procedure te betrekken. Door de Voluntary Harmonisation procedure is het mogelijk om de studie in meerdere Europese landen uit te voeren. Inclusie wordt hierdoor makkelijker.
Om de kosten ten opzichte van de huidige/andere tweedelijn therapie (Braf inhibitie of aCTL4) te kunnen bepalen, wordt een Health Technology Assesment meegenomen in de fase III studie. Wanneer de fase III studie succesvol is, wordt vergoeding en registratie aangevraagd. Bij Sanquin wordt de productie van T-lymfocyten opgezet.

Afbeelding

Immuuntherapie van kanker met dendritische cellen

In het Radboudumc werkt Gerty Schreibelt aan een therapie die de herkenning van tumorcellen door T-lymfocyten stimuleert. Hiervoor worden dendritische cellen geïsoleerd uit bloed van de patiënt en in het laboratorium ‘geladen’ met antigenen van de tumor. In de patiënt zullen deze dendritische cellen de antigenen presenteren aan de T-lymfocyten in de lymfeklieren. Deze kunnen nu de tumor herkennen als lichaamsvreemd en hem opruimen. Bij stadium III melanoompatiënten werd overlevingswinst gezien ten opzichte van controles. De studie kende een vertraagde start, doordat gekwalificeerd personeel, materieel en datamanagement verkregen moesten worden. Ook bleek vergoeding niet gegarandeerd. Inclusie van patiënten was lager dan verwacht omdat een aantal patiënten niet door de screening kwam. Door de beschikbaarheid van PD-1 en Braf inhibitors is de inclusie voor deze studie gestopt. Hoewel de studie nog loopt en er nog geen conclusies getrokken kunnen worden, is al wel duidelijk dat er weinig toxiciteit wordt gezien. De toekomst van deze therapie hangt af van de behaalde resultaten en andere beschikbare therapieën.

Subsidieregeling veelbelovende zorg

Marleen Bink (ZonMw) licht toe dat deze nieuwe subsidieregeling van ZonMw en Zorginstituut Nederland (ZIN) de procedure van voorwaardelijke toelating vervangt. Het doel is om effectieve zorg snel, transparant en betaalbaar toegankelijk te maken voor de patiënt. Zo wordt voorkomen dat innovaties vanwege de kosten niet doorontwikkeld worden. De nieuwe regeling is op 15 januari 2019 gepubliceerd en gaat open op 14 mei. Deze regeling staat open voor geneeskundige zorg, hulpmiddelen, off-label gebruik van medicijnen en ATMPs. De regeling kent specifieke voorwaarden voor de verdeling van budget voor zorg en onderzoek. In de procedure wordt een projectidee getoetst door het Zorginstituut of het past binnen de regeling en door een commissie van ZonMw op relevantie. De onderzoeker krijgt een advies over de uitwerking van de aanvraag. Een uitgewerkte aanvraag wordt beoordeeld door externe referenten en na weerwoord van de onderzoekers ook door de commissie. Vervolgens neemt het Zorginstituut een besluit over de aanvraag en sluit eventueel een overeenkomst DAEB af. Voor 2019 zijn er twee rondes gepland met een budget van €40M en €29M. Vragen kunnen gesteld worden via veelbelovendezorg@zinl.nl.

• Presentatie dr. Piter Bosma
• Presentatie dr. Joost van den Berg
• Presentatie dr. Gerty Schreibelt
• Presentatie dr. Marleen Bink
• Vlog 21 #Jeroen onderzoekt: Gentherapie voor ernstige erfelijke metabole leverziekten (met dr. Piter Bosma)

Risico’s van het geneesmiddelgebruik bij zwangerschap

Loes de Vries, arts bij de Teratologie Informatie Service bij Lareb, opent deze sessie met een lezing over de risico’s van het geneesmiddelgebruik bij zwangerschap. Bij het overgrote deel van de geneesmiddelen is ten tijde van registratie vrijwel niets bekend over de veiligheid en pas na het op de markt komen van een middel komt gaandeweg meer kennis beschikbaar.
Een deel van de informatie is afkomstig van accidenteel gebruik, maar ook van intentionele blootstellingen. Middelen die het meest gebruikt worden, leveren daarom vaak snel de meeste kennis op. Maar het kan decennia duren voor er voldoende informatie is om het risico van gebruik tijdens de zwangerschap goed in te schatten. De laatste jaren zijn database studies een belangrijke bron voor informatie. De informatie die hiervoor gebruikt wordt is niet primair verzameld voor dit doeleinde en bevatten vaak hiaten. In Nederland is de afgelopen jaren het zwangerschapsregister pREGnant ontwikkeld waarbij zoveel mogelijk de essentiële gegevens van belang voor de risico-inschatting vastgelegd worden.

Zwangerschap Preventie Programma’s

Meerdere doelgroepen hebben een rol bij het goed voorschrijven van teratogene middelen. Inge Zomerdijk geeft een toelichting op het doel en de opzet van Zwangerschap Preventie Programma’s (ZPP’s). Bij bekende risico’s van het gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap kunnen interventies nodig zijn om deze te beheersen door geen behandeling te starten of de zwangerschap te voorkomen. Aan de hand van het ZPP van valproïnezuur en orale retinoïden worden de achtergronden van deze programma’s toegelicht. Tussen de verschillende geneesmiddelen worden de ZPP’s waar mogelijk op elkaar afgestemd. De effectiviteit van de verschillende benaderingen is onderwerp van onderzoek.

Afbeelding

Medicamenteuze behandeling van depressie

Esther Knijff, psychiater, geeft toelichting op de medicamenteuze behandeling van depressie en het belang van een juiste en tijdige diagnostiek. Onbehandelde peripartum depressie vormt een risico voor zowel moeder als kind. Tijdens de zwangerschap wordt door 2-3% van de vrouwen antidepressiva gebruikt. Bestaande nationale en internationale informatiebronnen zijn niet altijd eenduidig. Daarbij hebben adviezen vaak betrekking op monotherapie. Dit is niet alleen voor de hulpverlener lastig, maar kunnen ook bij de patiënt voor onrust en onzekerheid zorgen.
De discussie na afloop wordt geleid door Agnes Kant waarbij onder meer stilgestaan wordt bij de nieuwe website van de Teratologie Informatie Service van Lareb en de verschillende andere bronnen voor informatie over zwangerschap en het gebruik van geneesmiddelen. De aanwezigen hebben een voorkeur voor het verkrijgen van informatie via website of app.

• Presentatie drs. Loes de Vries
• Presentatie dr. Inge Zomerdijk
• Presentatie dr. Esther Knijff

Diabetes mellitus type 2

Marloes Dankers MSc, apotheker en adviseur bij het Instituut Verantwoord Medicijngebruik (IVM) beantwoordt deze vraag voor de aandoening diabetes mellitus type 2. Voor deze aandoening zijn de afgelopen ruim 10 jaar meerdere groepen nieuwe geneesmiddelen geïntroduceerd: dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-remmers, glucagon-like-peptide-1 (GLP1)-agonisten en de sodium-glucose-cotransporter-2 (SGLT2)-remmers. Marloes bespreekt met name één belangrijk aspect, namelijk de cardiovasculaire veiligheid. Een interessant punt omdat behandeling van diabetes als belangrijk doel heeft om micro- en macrovasculaire complicaties te voorkómen. Van de DDP-4-remmers is aangetoond dat er qua cardiovasculaire effecten geen verschil is met placebo. Voor de GLP-1-agonisten geldt dat het per middel verschilt. Enkele zijn vergelijkbaar en enkele hebben een gunstiger profiel. De SGLT-2-remmers zijn over het algemeen veiliger. Dit berust mogelijk op een sterkere diuretische werking waardoor hartfalencomplicaties minder voorkómen en niet zozeer op een effect op de diabetes. Qua lange termijnveiligheid zijn er nog verschillende onzekerheden. Een opvallende bevinding – die ook tot discussie in de zaal leidt – is het toegenomen risico op amputaties bij gebruikers van een SGLT-2-remmer. Voor de huisarts geldt in ieder geval dat de DDP4-remmers en GLP1-agonisten onder specifieke omstandigheden een plek hebben in het stappenplan van de NHG-Standaard. Daarmee hebben deze middelen een heel bescheiden plaats bij de behandeling van diabetes type 2 door de huisarts. Met name vanwege de onduidelijkheid over de langetermijneffecten hebben de SGLT2-remmers (voorlopig) geen plaats in de eerstelijnszorg.

Afbeelding

Cardiovasculair risicomanagement

Paul Smits, kaderthuisarts hart- en vaatziekten, zoomt in op een ander voor de huisarts relevant aandachtsgebied, namelijk de preventie van hart- en vaatziekten (HVZ) ofwel cardiovasculair risicomanagement (CVRM). Hij kiest daarbij als insteek de net verschenen multidisciplinaire richtlijn (MDR) CVRM met een focus op hypercholesterolemie. De nieuwe richtlijn adviseert een gedifferentieerdere aanpak van hypercholesterolemie, waarbij een nieuwe beslisschema voor het schatten van het risico op hart- en vaatziekten leidend is. Meer dan voorheen differentieert de MDR naar leeftijd, in het bijzonder ouderen en kwetsbare ouderen. De nieuwe MDR hanteert voor een deel van de patiënten, namelijk patiënten van 70 of jonger met een hart- en vaatziekte in de voorgeschiedenis een duidelijk lagere streefwaarde voor het LDL-cholesterol (1,8 mmol/l) dan voorheen. Voor de overige patiënten die in aanmerking komen voor behandeling is de streefwaarde 2,6 mmol/l. De scherpere streefwaarde leidt tot discussie in de zaal. Het belang van een scherpere streefwaarde voor de populatie in de huisartsenpraktijk wordt betwijfeld.
De basis voor de behandeling van een verhoogd cholesterol is nog altijd een statine. De keuze is wel veranderd. Simvastatine is niet meer de eerste keus. Dat is nu atorvastatine of rosuvastatine en in enkele gevallen pravastatine. De tweede stap is het toevoegen van ezetimib. Dit leidt tot veel discussie in de zaal over de logica achter deze stap, die zeker niet voor alle aanwezigen duidelijk is. De discussie spitst zich ook toe op het (wankele) evenwicht tussen het belang van transmurale afspraken – in dit geval met name met cardiologen – en het vasthouden aan eigen principes met betrekking tot de eerstelijnspopulatie.  

Tot slot bespreekt Paul Smits de nieuwste groep van cholesterolverlagend middelen, te weten de proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK-9)-remmers. De absolute risicoreductie voor HVZ die deze middelen geven, ligt in de grote orde van 1%, waarbij ze waarschijnlijk niet de sterfte verminderen. Mede gezien de hoge kosten van zo'n € 6.000 per jaar hebben deze middelen geen plaats in de huisartsenpraktijk.
De derde spreker is Hein Janssens. Sinds 2018 is Hein Janssens de hoofdredacteur van het Ge-Bu, voorheen geneesmiddelenbulletin. In de opinie van het Ge-Bu zijn er de afgelopen jaren geen nieuwe geneesmiddelen geïntroduceerd die een plek hebben in de eerste lijn. Hein Janssens diept vervolgens aan de hand van enkele voorbeelden uit hoe Ge-Bu tot deze conclusie komt. Het belangrijkste punt dat Hein Janssens naar voren brengt, is dat we ons bij nieuwe geneesmiddelen altijd de vraag moeten stellen ‘Wat schiet de patiënt ermee op?’. Met andere woorden: is er gedegen wetenschappelijk onderzoek dat de klinisch meerwaarde voor patiënten relevante uitkomsten onderbouwt, en is er voldoende zekerheid over de veiligheid? Ge-Bu signaleert in veel onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen het gebruik van samengestelde uitkomstmaten. Dergelijke uitkomstmaten vergroten de kans op het vinden van een verschil, maar zijn voor de dagelijkse praktijk vaak moeilijk te vertalen naar voor patiënten relevante uitkomsten. Tot slot beargumenteert Hein Janssens dat veel onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen gebeurt bij patiënten in de tweede  en derde lijn. Omdat deze populatie lang niet altijd overeenstemt met die van de Nederlandse huisartsen, is de vraag of de resultaten van toepassing zijn in de Nederlandse huisartsenpraktijk. Mede naar aanleiding van deze presentatie ontspint zich een felle discussie tussen aanwezigen vanuit de farmaceutische industrie, onderzoekers en het Ge-Bu. Hoe kritisch moeten we zijn? Is het werkelijk zo dat nieuw verschenen geneesmiddelen geen enkele betekenis hebben voor de dagelijkse praktijk van de huisarts?

Samengevat leidde deze – door IVM georganiseerde – sessie tot een interessante discussie over diverse nieuwe geneesmiddelen, en was de overkoepelende conclusie dat de plaats van de nieuwe middelen, zeker in de eerste jaren na marktintroductie, voor de dagelijkse huisartsenpraktijk vaak beperkt is.   

• Presentatie Marloes Dankers MSc
• Presentatie drs. Paul Smits
• Casus lipiden
• Presentatie dr. Hein Janssens