12 innovatieve ideeën krijgen een Off Road subsidie voor baanbrekend onderzoek
Het programma Off Road
Het programma Off Road geeft ruimte aan jonge onderzoekers voor baanbrekend- onconventioneel onderzoek, en is daardoor potentieel risicovol. Het onderzoek betreft (bio)medische- en/of gezondheidszorgwetenschappen als onderzoekterrein(en). ZonMw is het programma Off Road gestart omdat er in het wetenschapsveld veld behoefte bleek om jonge onderzoekers met grensverleggende ideeën te stimuleren. Bijzonder aan deze subsidie is dat er geen vooronderzoek vereist is en dat er niet gekeken wordt naar eerdere prestaties van de onderzoeker. Het gaat om het onconventionele idee. Uiteraard moet de onderzoeker wel aangeven hoe hij of zij tot het idee is gekomen, wat het doel is en helder beschrijven op welke manier het wordt onderzocht. De projecten gaan fundamenteel onderzoek doen dat aan het begin zit van de ontwikkeling van nieuwe kennis. Het ZonMw programma Memorabel voor onderzoek naar dementie financiert één van de projecten.
De projecten:
Nieuwe strategieën om de verspreiding knokkelkoorts tegen te gaan
Dr. B (Benoit) Besson (Radboud UMC)
Denguevirus (knokkelkoorts) is een mug-overgedragen virus dat endemisch is in de tropen en subtropen, waar het een enorme ziektelast veroorzaakt. Onder andere door klimaatverandering verspreiden muggen van het geslacht Aedes zich steeds verder in noordelijke richting, en daarmee dreigt denguevirus ook Europa te bereiken. In dit project bestuderen de onderzoekers de interacties tussen virus en mug, om nieuwe strategieën mogelijk te maken die virusverspreiding tegengaan.
Kunnen bacteriën voorlopers dikke darmkanker aanwijzen?
Dr. A.J.M. (Annemarie) Boleij (Radboud UMC)
Voor het opsporen van dikkedarmkanker en voorlopers daarvan wordt gebruik gemaakt van colonoscopie; een techniek waarbij met een camera de darm wordt afgespeurd. Helaas wordt nog steeds een groot deel van de voorlopers gemist, doordat sommige voorlopers plat van aard zijn en daarom moeilijker te vinden zijn. Deze platte tumoren hebben juist vaker een zeer hoog risico; wanneer ze blijven zitten kunnen ze snel uitgroeien tot een agressieve kanker. Er is dus een verbeterslag nodig in de opsporing van deze darmkankervoorlopers. Hiervoor wordt in dit onderzoek gebruik gemaakt van de bacteriële biofilm op deze voorlopers. Deze structuur is bijna altijd aanwezig en zou daarom mogelijk ook gebruikt kunnen worden voor de opsporing. In dit onderzoek wordt de samenstelling van deze biofilms op eiwitniveau in kaart gebracht. Tegen eiwitten die specifiek zijn voor de biofilm zullen signaalstoffen voor visualisatie worden ontwikkeld die gebruikt kunnen worden in de kliniek.
Hybride eiwitcomplexen doorbreken immuuntolerantie wat leidt tot autoimmuunziekte
Dr. F. (Frans) Bianchi (Rijksuniversiteit Groningen)
Ontstekingen in de kleine bloedvaten (vasculitis) worden veroorzaakt door een aanval van het immuunsyteem op de bloedvatwanden. Deze aanval wordt gedaan door autoantilichamen gericht tegen specifieke immuuncellen (neutrofielen). Het is vrijwel volledig onbekend hoe deze autoantilichamen ontstaan. Wel is aangetoond dat vasculitis patiënten die de bacterie Staphylococcus aureus dragen een sterker ziektebeeld hebben. In dit project zal de hypothese worden onderzocht dat eiwitten uitgescheiden door Staphyloccocus aureus die binden aan neutrofieleiwitten de vorming van autoantilichamen bevorderen en dus vasculitis veroorzaken. De onderzoekers zullen deze hypothese trachten te bevestigen door de immuuncellen in het bloed van patiënten te onderzoeken op antilichamen en de aanwezigheid van deze bacteriële eiwitten. Daarnaast wordt het systeem buiten het lichaam nagebootst.
Een ‘wegenkaart’ voor vasculaire cognitieve stoornissen – patronen van vaatschade in hersennetwerken.
Dr. J.M. (Matthijs) Biesbroek (UMC Utrecht)
Vaatschade in de hersenen is een belangrijke oorzaak van dementie. Op een MRI scan is vaatschade vaak zichtbaar als een afwijkend signaal in de witte stof, het ‘glasvezelnetwerk’ waarmee zenuwcellen op afstand communiceren. De relatie tussen de hoeveelheid schade en de cognitieve klachten van een patiënt is niet altijd duidelijk. Dit bemoeilijkt het stellen van een duidelijke diagnose. Mijn theorie is dat we niet moeten kijken naar de hoeveelheid schade, maar naar de locatie. Vergelijk het met het wegennetwerk: een afsluiting van de A2 heeft grotere gevolgen dan van een provinciale weg. Als daarnaast ook een belangrijke alternatieve route zoals de A12 dicht is zijn de gevolgen rampzalig. De witte stof van de hersenen is vergelijkbaar opgebouwd. Met dit project zal ik een ‘wegenkaart’ van de hersenen maken waarmee kritieke patronen van vaatschade herkend kunnen worden. Het doel is om hiermee betrouwbaar te onderbouwen of dementie veroorzaakt wordt door vaatschade.
Ontwaken van neurale stamcellen voor hersenherstel
Dr. V. (Vanessa) Donega (UMC Utrecht)
Het menselijke brein is niet in staat om te herstellen na hersenschade zoals bijvoorbeeld na een beroerte of bij neurodegeneratie. De hersenschade is blijvend, en leidt tot uitval verschijnselen of cognitieve problemen. Hoewel in de hersenen neurale stamcellen aanwezig zijn, is het nog onduidelijk of deze stamcellen gestimuleerd kunnen worden om nieuwe functionele hersencellen te produceren na hersenschade. Dit wil ik in dit project onderzoeken. Ik gebruik hiervoor een combinatie van nieuwe technieken, zoals mini-humane hersenen en hoge resolutie microscopie van stamcellen op post-mortem hersenmateriaal van gezonde volwassen donoren en Parkinson patiënten als een model voor hersenschade. Activatie van neuronale stamcellen zou tot een veelbelovende therapie kunnen leiden om de herstelcapaciteit van het brein te stimuleren.
Als ademhalen niet meer vanzelf gaat
Dr. J. (Jonne) Doorduin (Radboud UMC)
Ademen gebeurt zonder erover na te denken. Het lijkt vanzelf te gaan, maar in werkelijkheid is de aansturing van de ademhaling door de hersenen juist erg complex. Er moet precies genoeg zuurstof worden ingeademd en kooldioxide worden uitgeademd, en tegelijkertijd worden afgestemd met bijvoorbeeld praten en eten. In patiënten met de erfelijke spierziekte myotone dystrofie is de aansturing van de ademhaling mogelijk verstoord. Deze ziekte tast namelijk ook de hersenen aan. Hoe dit precies gebeurt is onduidelijk.
In dit onderzoek ga ik een nieuwe methode ontwikkelen om de aansturing van de ademhaling in de hersenen te bestuderen. Hierbij maak ik gebruik van functionele MRI. Met deze methode wil ik ontdekken hoe de aansturing van de ademhaling is verstoord bij myotone dystrofie. Die informatie kan worden gebruikt om nieuwe therapieën te ontwikkelen. Daarnaast kan de methode breder worden ingezet voor onderzoek naar ademhalingsproblemen bij andere ziekten, zoals centraal slaap apneu.
Op Zoek naar het Neurocognitieve Netwerk in Gezondheid en Ziekte
Dr. M. (Marsh) Königs (Amsterdam UMC)
Neurocognitieve functies zijn denkprocessen die cruciaal zijn voor de ontwikkeling van kinderen op het gebied van intelligentie, sociaal en gedragsmatig functioneren en schoolprestaties. Neurocognitieve functies zijn sterk afhankelijk van elkaar; als je niet oplet (concentratie) kan je ook niet onthouden (geheugen). Dit onderzoek probeert de ontwikkeling van gezonde kinderen beter te begrijpen door de samenhang in neurocognitieve functies in kaart te brengen als een complex netwerk (het neurocognitieve netwerk). We zoeken ook uit wat de invloed is van verschillende soorten ziekten op het neurocognitieve netwerk van snel ontwikkelende kinderen.
Bacteriën als middel om het immuunsysteem tegen kanker te stimuleren
Dr. A.M. (Alexandra) Mowday (Universiteit Maastricht)
Immuuntherapie heeft als doel de immuuncellen van een patiënt te activeren zodat ze de tumor aanvallen. Voor sommige kankerpatiënten is deze behandeling succesvol en kan de tumor geëlimineerd worden. Bij de meeste patiënten zijn er echter onvoldoende actieve immuuncellen in de omgeving van de tumor, waardoor ze slechts beperkt op immuuntherapie reageren. Om de hoeveelheid actieve immuuncellen te verhogen, willen we gebruik maken van een unieke eigenschap van de meeste vaste tumoren: de aanwezigheid van tumor necrose. Necrose heeft een negatieve invloed heeft op de prognose, maar tegelijk vormen deze gebieden ook een specifiek therapeutisch doelwit. Immers, wanneer we goedaardige Clostridium bacteriën toedienen, zullen deze enkel in de necrose gebieden kunnen groeien. Door die specifieke groei, zullen ze heel gericht in de tumor een ontsteking veroorzaken. De hoeveelheid actieve immuuncellen zal toenemen en als gevolg daarvan verwachten we dat het effect van immuuntherapie in combinatie met Clostridium sterk zal toenemen.
Aminozuren als onconventionele therapie voor behandeling van het diabete hart
Dr. M. (Miranda) Nabben (Universiteit Maastricht)
Bij diabetespatiënten is hartfalen doodsoorzaak nummer-1. Meestal is dit het gevolg van een “Westerse” leefstijl (veel en vetrijk voedsel, en weinig beweging) die leidt tot stapeling van vet in het hart en een verminderde hartfunctie. Eerder ontdekten wij dat deze vetstapeling wordt veroorzaakt door een overmatige aanwezigheid van het transporteiwit CD36 op het oppervlak van hartspiercellen. CD36 zorgt voor transport van vetten van de bloedbaan naar de hartspiercel. In het gezonde hart is CD36 deels aanwezig op het celopppervlak en deels opgeslagen in een celcompartiment (endosomen). Echter, bij diabetes is vrijwel alle CD36 aanwezig op het celoppervlak en dit leidt dan tot verhoogde vetopname en vetopslag, en verslechterde hartfunctie. Recent heb ik sterke aanwijzingen gekregen dat aminozuren deze verplaatsing van CD36 binnen de hartspiercel zouden kunnen tegengaan. Indien mijn hypothese juist is kunnen aminozuren in de voeding worden ingezet als nieuwe behandelmethode voor diabetisch hartfalen.
Bevriezen van lopen en de levodopa paradox
Dr. J.H. (Jorik) Nonnekes (Radboud UMC)
Bevriezen van lopen is één van de meest invaliderende symptomen bij mensen met de ziekte van Parkinson. Ineens blokkeert het lopen en staan mensen ‘vastgeplakt’ aan de grond. Dit verschijnsel ontstaat pas nadat mensen al enkele jaren Parkinson hebben. Het medicijn levodopa speelt daarin mogelijk een dubbelrol. Enerzijds vermindert levodopa vaak het bevriezen van lopen. Anderzijds lijkt levodopa juist ook een rol te spelen bij het veroorzaken ervan. Recent onderzoek suggereert dat bevriezen van lopen nu vaker voorkomt dan vóór de introductie van levodopa. Jorik Nonnekes gaat nu onderzoeken of langdurig gebruik van levodopa inderdaad bijdraagt aan het ontstaan van bevriezen van lopen. Hiervoor vergelijkt hij gegevens van Tanzania met Nederland. In Tanzania krijgen mensen met Parkinson vaak geen levodopa, omdat het niet beschikbaar of te duur is. Als levodopa bijdraagt tot meer bevriezen van lopen, verwacht Nonnekes dat bevriezen van lopen minder voorkomt in Tanzania dan in Nederland.
Naaldvrije biopsie van de slokdarm: kwantitatieve beeldvorming met magnetische resonantie als alternatief voor endoscopische diagnose
Dr. S. (Sebastian) Weingärtner (TU Delft)
Maag en slokdarmziektes zijn een groeiend probleem in Westerse landen. Ze leggen een zware druk op ons zorgstelsel. Endoscopie gecombineerd met biopsie is de standaard voor het stellen van de diagnose. Deze procedure wordt als zeer onprettig ervaren door patiënten, vereist sedatie en in zeldzame gevallen kunnen er ernstige complicaties optreden.
In dit onderzoek zullen wij MRI technieken ontwikkelen die het mogelijk maken om de slokdarm volledig niet-invasief te onderzoeken. De methode neemt slechts enkele minuten in beslag en wordt uitgevoerd terwijl de patiënt vrij doorademt. Hierdoor levert de methode het maximale comfort voor de patiënt. Voor uitgebreide karakterisatie van het weefsel van de slokdarm worden verscheidene biomarkers tegelijkertijd gemeten. Wij verwachten dat de beschikbaarheid van zo’n volledig niet-invasieve techniek in de klinische zorg van maag- en slokdarmziektes zal leiden tot meer comfort en de veiligheid van de patiënt.
Eén Boodschap, verschillende Interpretaties
Dr. M.I. (Marijke) Zonneveld (Universiteit Maastricht)
Alle cellen, inclusief kankercellen, scheiden blaasjes uit om met andere cellen te communiceren. Deze blaasjes worden ook wel extracellulaire vesicles (EV) genoemd. EV zijn in staat om andere cellen in hun directe omgeving en in de rest van het lichaam te beïnvloeden. Zo is er bekend dat kanker-EV bijdragen aan een verminderd immuunrespons en nieuwe bloedvatvorming, wat leidt tot een verminderde prognose voor de patiënt. Momenteel bestaat het dogma dat een (kanker)cel vele verschillende soorten EV uitscheidt met allemaal één aparte boodschap bedoeld voor één type cel. Ik stel echter voor dat er slechts één dominerende boodschap wordt verpakt in EV en dat meerdere cellen deze kunnen ‘lezen’. Omdat niet alle cellen hetzelfde zijn, zal de boodschap vervolgens door ieder ‘lezend’ celtype anders geïnterpreteerd worden, wat vervolgens leidt tot de zeer gevarieerde effecten die zijn waargenomen op, bijvoorbeeld, het afweersysteem of bloedvaten. In dit project wil ik deze hypothese verder onderzoeken.