Haloperidol bij een delier op de IC: goede lessen uit moeizame trial
In de geneeskunde worden veel behandelingen toegepast zonder gedegen wetenschappelijk bewijs van de werkzaamheid. Een daarvan is het toedienen van haloperidol (een antipsychoticum) bij een delier bij patiënten op de intensive care (IC). Een delier zorgt vaak voor onrust bij de patiënt. Dat kan gevaarlijk zijn, bijvoorbeeld omdat mensen soms aan slangen en infusen trekken. Hoewel de internationale IC-richtlijnen geen haloperidol adviseren, wordt het toch veelvuldig gegeven. Een onderzoeksteam onder leiding van Mathieu van der Jagt wilde wetenschappelijk bewijs rond deze ingeburgerde gewoonte vergaren.
Stil delier
In een eerder ZonMw-project was al een gevalideerd screeningsinstrument voor delier geïmplementeerd. De IC-verpleegkundige stelt de patiënt enkele vragen waaruit een diagnose kan volgen. Dit instrument bood volgens Van der Jagt een goede basis voor een interventiestudie. Haloperidol wordt vooral ingezet bij mensen met een zogeheten geagiteerd delier, zegt hij. ‘Wij wilden ook kijken of haloperidol zinvol is voor patiënten met een stil delier. Overigens worden op de IC nog andere geneesmiddelen uit de psychiatrie gebruikt, zoals het antipsychoticum olanzapine of bijvoorbeeld slaapmedicatie. Deze medicijnen worden dan vooral ingezet om symptomen van onrust bestrijden. Ook voor deze geneesmiddelen is er buiten de psychiatrie weinig bewijs van de werkzaamheid. Dus ook niet voor IC-patiënten.’
Te algemene uitkomstmaat
Op het moment dat er zo’n 110 van de beoogde 500 patiënten waren geïncludeerd, adviseerde de veiligheidscommissie de studie voortijdig te stoppen. Uit een berekening bleek dat het aantonen van de primaire uitkomstmaat – één dag delier of coma minder door haloperidol – ook bij 500 deelnemers niet haalbaar was. Van der Jagt: ‘Het is een duidelijke les dat onze primaire uitkomstmaat te algemeen was geformuleerd. Met meer specifieke meetpunten hadden we – even los van de inclusieproblemen – mogelijk wél bewijs kunnen vinden. Want er zijn wel degelijk aanwijzingen van positieve effecten op onrust. Patiënten hadden met haloperidol minder vaak rustgevende medicijnen nodig.’
Het is goed voorstelbaar dat je bij een onrustige patiënt toch liever een vertrouwd middel inzet, dan te kiezen voor de onzekere optie dat door loting jouw patiënt een placebo krijgt.
Uitdagende inclusie
Los van deze kwestie bleek de inclusie nogal uitdagend, vervolgt Van der Jagt. Op basis van de eerdere implementatiestudie had het team het aantal te randomiseren patiënten te hoog ingeschat. ‘De contactpersonen in de centra – die we allemaal persoonlijk hadden gesproken – waren enthousiast. Maar de feitelijke inclusie gebeurt vervolgens door IC-artsen en verpleegkundigen die we niet allemaal kennen. Het is goed voorstelbaar dat je bij een onrustige patiënt toch liever een vertrouwd middel inzet, dan te kiezen voor de onzekere optie dat jouw patiënt door loting een placebo krijgt.’ Vaak was de routine sterker dan de geruststelling die het studieteam had ingebouwd, bijvoorbeeld door met voorbereidende lessen het onderzoek toe te lichten. En met de toezegging dat patiënten bij onrust eventueel andere geneesmiddelen konden krijgen.
Uitgestelde toestemming
Een ander probleem was het consent. Patiënten (of hun wettelijk vertegenwoordigers) moeten voor randomisatie toestemming geven op basis van informatie over de experimentele aard van het onderzoek. Maar op een IC is er meestal amper ruimte – vooral ook in emotionele zin – voor een rustig gesprek over deelname aan een studie. Van der Jagt: ‘Bij onderzoek rond acute levensbedreigende situaties, bijvoorbeeld een herseninfarct, kun je werken met deferred consent – uitgestelde toestemming. De medisch-ethische toetsingscommissie vond een delier daar niet onder vallen en gaf geen goedkeuring. ZonMw heeft ons nog voorgesteld de mogelijkheid te inventariseren om aan te sluiten bij de Scandinavische AID-ICU trial, die wel met deferred consent mocht werken. Dit hebben we niet gedaan, omdat zij heel andere inclusiecriteria en onderzoeksmethoden hadden. Het was te complex om onze studie daarop nog aan te passen.’
Palet aan behandelingen
Ondanks alle strubbelingen beschouwt Van der Jagt de Rotterdamse studie wel degelijk als succesvol. ‘We vonden weliswaar geen aantoonbaar verschil in onze eindmaat, mogelijk doordat in de placebogroep vaker andere geneesmiddelen zijn ingezet, waardoor de effecten van haloperidol minder zichtbaar werden. In ons eindverslag schrijven we dat het beter is studies voortaan eerder te richten op bepaalde symptomen dan op een meer globale maat als deliriumduur. En om naar meer dan 1 specifieke behandelcomponent te kijken. Haloperidol is een onderdeel van een heel palet aan behandelingen, die elkaar onderling weer kunnen beïnvloeden. Een studiedesign dat daar beter bij aansluit is een adaptieve platform trial, zoals in de internationale REMAP-CAP-studie. Daarmee onderzoek je per patiënt meerdere behandelingen in samenhang en kom je veel dichter bij wat we op een IC werkelijk doen.’
Samen lessen leren
Van der Jagt is inmiddels met andere onderzoeksthema’s bezig. Maar hij verwacht dat de Rotterdamse resultaten hun weg zullen vinden, onder meer via het werk van Mark van den Boogaard (Radboudumc) en Arjen Slooter (UMC Utrecht). Ook heeft hij nog input geleverd voor de nieuwe IC-richtlijnen voor delier, die binnenkort worden gepubliceerd. Het team heeft veel van de studie geleerd, besluit de projectleider. ‘Ik zou het mooi vinden als we niet alleen de successen vieren. Laten we met elkaar óók leren van de waardevolle lessen van trials die op het eerste gezicht misschien minder goed zijn verlopen.’
Tekst: Marc van Bijsterveldt (juni 2024)
Foto: Mathieu van der Jagt met promovendus Lisa Smit
Mathieu van der Jagt is neuroloog-intensivist in het Erasmus MC. De studie naar haloperidol voor een IC-delirium werd gecoördineerd door promovendus Lisa Smit.